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1、中药制剂 生产和验证,阮 正 帼,* * * * * * * * * * *,一、中药制剂生产概述-剂型、工段、生产管理要点。 二、中药制剂生产验证-要求、相关性、内容、方式、数据分析。 三、前处理工段-要求、炮制、粉碎、毒性药材、工艺验证。 四、提取工段-特点、影响因素、出膏量、工艺验证。 五、制剂工段-常见问题、验证项目、验证示例。 六、包装工段-常见问题、验证示例。,中药制剂生产和验证内容,一、中药制剂生产概述,（一）剂型 2005版药典收载26种剂型 1、原剂型-丸、片、胶囊、合剂、锭剂、糖浆剂、注射剂等； 2、新增剂型-洗剂、涂膜剂、凝胶剂； 3、多剂型合并-鼻用制剂（滴鼻、喷剂）
2、眼用制剂（滴眼、眼膏） 贴膏剂（橡胶膏、巴布膏、贴剂）,（二）工段 1、前处理工段-净制、切制、炮制、干燥、粉碎等。 2、提取工段-提取、浓缩、干燥、其它等。 3、制剂工段-固体、液体、其它等。 4、包装工段-内包装、外包装等。,一、中药制剂生产概述,一、中药制剂生产概述,（三）生产管理要点 1、生产文件管理 （1）生产主要技术文件 1 内容 一 有生产管理的主要技术文件； 二 是否严格文件的变更控制。 2目的 确保有质量标准、生产操作、过程监控、人员职责和任务、批生产记录能有效追踪、成品放行前审核文件的完整性和准确性。,严格文件管理 人员培训上岗,及时、准确填写认真复核签名,严格审核程序 审
3、批签证文件,指令、标准 SOP、合格证等,岗位生产记录 过程监控记录,批生产记录 批检验记录,原、辅 、包,中间产品,成 品,3药品生产传递过程 控 制 文 件 物料,1、生产文件管理,（2）工艺规程 1 要点 药品生产企业最主要的技术文件，是生产操作和质量监控的指导准则； 以法定标准为编制依据； 工艺规程必需经工艺验证后正式确定； 原则上以产品为单位编制，但工艺简单、剂型相同的也可将相同内容编通则，专属性内容编分则。,1、生产文件管理,2工艺规程的重要性及文件关系,产品,工艺规程,技术标准,物料 质量 设备 卫生 技术 生产,管理标准,工作标准,（物）,（事）,措施,落实,考核,（岗位、人）
4、,（深化、细化、补充）,（2）工艺规程, 药品的批准文件 规范的工艺流程图 完整的质量标准 适用的内控标准 适宜的储存条件 准确的处方配比量 明确的操作要求 合理的工序收率,3内容 （略） 4提示,（2）工艺规程,1批准的药品标准-编制工艺规程的技术基础和依据。,（2）工艺规程（提示）,需一一对应。,药品批准标准 工艺规程（岗位SOP） 批生产记录,2 规范的工艺流程图 物料-工艺流程的主体，圆形图示； 工序-工艺流程中必经的加工步骤，长方形图示； 物流-工艺流程中物料的流向，箭线图示。 检测工序管理点，菱形图示。 (箭线边), 标准栏目完整-五大类标准延伸到各小栏目； 标准项目完整-每个标准
5、检测项目、指标要完整； 标准内容完整-含取样、检验SOP、判断、结论、复验、误差、处理等。,3 完整的质量标准,4 适用的内控标准,（2）工艺规程（提示）,5 适宜的储存条件,面积和空间-与生产规模相适应； 洁净度级别-与生产要求一致； 生产过程中的储存间- 生产前的备料间 生产中的暂存间 生产后的待验间 特殊要求物料、中间产品、成品按规定条件储存。,（2）工艺规程（提示）,7 明确的操作要求 工艺参数定量化- 过程监控全面化- 重点操作复核-,8 合理的工序收 收率指标与限度范围 计算方法与单位换算 物料平衡与超差处理,6准确的处方配比量 中药制剂的标示量 处方中的净药量 细料配比，膏粉配比
6、,（2）工艺规程（提示）,1数量-产品品种数乘岗位数； 2方式-独立文件，与批生产记录结合，“通则”与“专则”相结合；,3要求 通俗易懂，指令明确，便于执行，易于操作 ； 人员素质决定 SOP 内容的繁简； 结合实际，可操作性强，5W 1H 内容清晰、明了； 写我所做，做我所写。,（3） 岗位操作法或岗位操作规程（提示）,1、生产文件管理,（3） 岗位操作法或岗位操作规程（提示） 4 格式关系,岗位操作法或岗位SOP,单元的、共性 内容的SOP,该岗位的具 体操作规程,生产前检查SOP 清洁、清场SOP 地漏清洗SOP等,该岗位的 共性部分,某产品在该岗位 的专属性内容,所有产品在该岗位的操作
7、规程,（4）批生产记录 1 含义和内容体现三种情况 岗位生产记录-各生产岗位或工序的生产记录； 制造生产记录-待包装品前所有岗位生产记录； 全过程生产记录-前处理工段，制造工段，包装工段所有岗位生产记录。,1、生产文件管理,2 作用 批产品质量审计主要文件； 追溯质量问题的信息来源； 质量回顾性评价提供数据。,3 形式 空白记录与SOP分开； 记录上有部分控制参数； SOP与记录合一。,（4）批生产记录,（4）批生产记录 4设计原则 批生产记录的设计应能反映中药饮片生产全过程的全部作业活动，要求能反映出： 生产是否按工序依次进行； 各工序是否严格按SOP操作； 各工艺参数是否控制在要求范围内；
8、 物流传递是否有合格证； 物料平衡不应出现偏差等。,5 批生产记录管理程序,（4）批生产记录,6 审核, 含义 产品质量新概念提出，一个合格的药品必须同时符合两个条件,内容（略）,（4）批生产记录,（5）文件变更控制 1批生产记录与岗位操作法对照检查在执行中不应任意更改。如更改时，应执行企业规定的“变更控制程序”。 2检查变更申请。变更理由应充分，内容应经过验证，数据应确切。 3变更申请经文件主管部门批准，有正式批准文件。 4涉及相关文件的有关内容应同时变更。,1、生产文件管理,2、生产过程监控 （1）要求 1生产准备-文件、物料、现场、记录等； 2生产操作-称量配料投料操作包装等； 3生产结
9、束- -清场、结料退料、产品流转、记录整理等。,（三）生产管理要点,（2）过程监控内容,2、生产过程监控,2、生产过程监控,（3）物料传递监控,管理程序 监控要点 监控依据 设计 审核 药品标准 制版 QS评估 企业SMP 印刷 校对、批准 设计稿件 入库 检查、验收 批准清样 储存 监控 企业SMP 发放 核对 批包装指令、合格证 使用 过程监控 工艺规程 退库 核对、封包 批包装记录 销毁 监督 企业SMP,（4） 标签、使用说明书全过程监控,（1）偏差管理-偏差范围、处理原则、处理程序等。 （2）中间产品管理-贮存条件、状态标志、交接手续等。 （3）物料平衡-收率指标、计算方法、超差处理
10、等； （4）不合格品管理-标志、隔离、查因、报告、处理等。 （5）状态标志管理-操作间、设备、管道、容器具、物料、介质等。 （6）批号管理-编制方法、分批原则、验证确认等；,（三）生产管理要点,3、防污染、混淆、差错,（8）人、物流管理-分区、缓冲、净化设施与程序等；,穿洁净工服 手消毒,换鞋 脱外衣 洗手,人流,缓冲,洁净区,物流,外清,缓冲,洁净区,3、防污染、混淆、差错,（7）工艺用水管理-选用、质量标准、验证、清洁、消毒等。,内包 外包,压差表,正压,保护罩,内包 外包,正压,压差表,分段传送带示意图 直接连外包示意图 （30万级）,二、中药制剂生产验证,验证,验证管理,组织机构与职责
11、，验证文件管理，验证项目实施管理等。,验证项目实施,项目确定、方案、批准、实施、报告、证件、文件等。,验证项目内容,厂房、设施、设备、工艺、产品、清洗、检验等。,（一）GMP对验证的要求,（二）各验证的相关性,基础,设备,剂型,品种,目的,厂房、设 施、设备 等验证 物料验证 清洗验证 检验方法 验证等,性能确认,工艺验证,产品验证,工艺参数（条件）,产品性能（质量标准）,重现性 可靠性,符合性 稳定性,二、中药制剂生产验证,（三）工艺验证与工艺试验,二、中药制剂生产验证,（四） 工艺验证与产品验证主要内容,2、产品验证 证明全过程的生产按规定的工艺生产的产品符合预定的质量标准.,（1）工艺参
12、数的可控性与重现性； （2）收率与物料消耗的稳定性； （3）中间产品或成品质量的符合性。,1、工艺验证,二、中药制剂生产验证,3、工艺验证与产品验证关系,工序,品种,产品验证,产品验证,产品验证,产品验证,产品验证,各工序的 粉碎 提取 配料 整粒 压 包 内 工艺验证 混合 浓缩 制粒 总混 片 衣 包 中间产品（中间产品性能验证）,全过程的工艺验证,（五）验证方式与要求 1、前验证 前验证是指新工艺、新产品、新设备、新系统等在正式投入生产使用前，必须完成并达到设定要求的验证。 （ 1） 新设备前验证包括 设计确认（DQ） 安装确认（IQ） 运行确认（OQ） 性能确认（PQ）,二、中药制剂生
13、产验证,（2）新工艺(新产品)前验证步骤,1预验证-从中试开始，确认设计的工艺条件是否合理； （合理性） 2运行验证-确定商业批次的试生产，确认制定 的生产工艺规程是否适用；（适用性） 3性能验证-确认现行生产工艺规程的可控性和重现性，确立正式的工艺规程；（稳定性） 4产品验证-按工艺流程进行系统的验证，产品符合标准要求。（符合性） （对某一工序则是中间产品）,1、前验证,2、同步验证,同步验证是指生产中某项工艺、设备或系统等运行的同时进行的验证。 （1） 条件 1各环节生产操作的工序能力较充分； 2生产条件较稳定，有相当的经验和把握； 3过程监控计划较完善； 4 相关内容的验证结论稳定、可靠。,（五）验证方式与要求,（2） 步骤 1 确定验证对象； 2确定验证的文件依据； 3确定变量标准及限度范围； 4确定试验项目、内容、数量、批次及记录方式； 5确定取样、检测、数据分析方式和方法； 6 按规定进行验证试验，并记录； 7 数据分析、结果、结论、评价等； 8 批准结论。,2、同步验证,3、回顾性验证 回顾性验证是指以历史数据的统计分析为基础，旨在证实正常生产的工艺条件适用性的验证。 （1） 条件 1历史资料较完整，能取到足够的连续批次或生产时间的数据； 2有以数值表示的，可以进行统计分析的检测结果； 3 产品的质量数据能确切
