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1、心力衰竭的药物治疗,充血性心力衰竭： congestive heart failure，CHF 又称慢性心功能不全，是指多病因引起的心脏泵血功能降低，以致在安静或一般轻微活动情况下，心脏排出血量绝对或相对减少，不能满足全身组织器官代谢需要的一种病理生理状态及临床综合征。,概述,各种致病因素,心脏收缩舒张 功能障碍,心输出量降低,代偿机制,A：供血不足 V：回流不畅,一、 心肌结构与功能变化 心肌细胞坏死和凋亡,缺血,缺氧,能量 代谢障碍,过度牵张,钙分布 失衡, 心肌肥厚与重构,第一节 心力衰竭病理生理学机制,NE,ATII 直接毒害,凋亡指数（凋亡细胞数/每100个细胞）达35.5 ( N:
2、0.20.4%）,后负荷 -向心性肥大,前负荷 -离心性肥大,二、神经内分泌系统的变化 1、交感神经系统,交感神经系统激活是最敏感的调节机制，是早期代偿的表现，在发病早期与轻度阶段交感活性就已增高，血中NE浓度可提高2-3倍，且与预后相关。浓度超过600pg/ml，生存期缩短。浓度低者生存较久，预后较好。,交感神经系统激活,加强心肌收缩,细胞内Ca 2+ 局灶坏死,血管收缩 后负荷,心率 耗氧量,激活RAA系统,2、心肌受体信息转导通路的变化,数量下调,与G蛋白脱耦联,受体对 内源性CA敏感性,1受体,3、肾素-血管紧张素-醛固酮（RAA）系统 较慢，中、重度时被激活。,肾血流量,NE激动1受
3、体,限钠、利尿药,肾细胞 旁器,肾素,血管紧张素II,醛固酮,交感兴奋NE,全身小动脉收缩,血管壁，心肌增生肥厚,水钠潴留,4、其他：,血管加压素（AVP）,血管内皮依赖性 松弛因子（NO）,内皮素,血管收缩,压力感受器 AngII 激活,低氧 AngII 氧自由基 ET,血管收缩 血管壁肥厚,血管扩张反应减退心室重构肥厚,肿瘤坏死因子 TNF-,发热、恶病质，负性肌力作用,心房利尿肽（ANP） 和脑利尿肽（BNP）,前列腺素（PGE2） 前列环素（PGI2）,在无症状的早期就已上升，排钠、利尿、扩张血管等。具有代偿意义。但久后受体下调，机体发生抵抗。,排钠、利尿、扩张血管等。具有代偿意义。,
4、肾血流量低CA,第二节 充血性心力衰竭治疗药物分类,1强心苷类：地高辛等。 2肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药 （1）血管紧张素I转化酶抑制药：卡托普利等。 （2）血管紧张素受体（AT1）拮抗药：氯沙坦等。 （3）醛固酮拮抗药：螺内酯。 3利尿药与扩张血管药：氢氯噻嗪、呋塞米、肼屈嗪、哌唑嗪等。 4受体阻断药：美托洛尔、卡维地洛等。 5其他治疗充血性心力衰竭的药物 （1）钙通道阻滞药：氨氯地平等。 （2）非苷类正性肌力药：米力农、维司力农等。,第三节 常用药物,（一）强心苷类：300多种，临床20多种。,洋地黄毒苷 t1/2长达57天，长效，肠肝循环比例高 地高辛，t1/23336小时，中效
5、，肾排泄为主，生物利用度差异大 毛花苷丙、毒毛花苷K，t1/2 22小时，静脉注射，短效，急救,药理作用 1、正性肌力作用:强心甙能选择性地、直接地增强心肌收缩力。 （1）收缩期缩短 ，收缩速度加快；（2）增加衰竭心脏的心输出量：(3) 降低衰竭心脏的耗氧量,心输出量：心肌收缩力、外周阻力 心肌耗氧量：心率、室壁肌张力、心肌收缩力,2、负性频率作用（减慢心率）： 纠正：心衰心输出量颈动脉窦、主 动脉弓压力感受器交感神经 提高：心肌对迷走神经敏感性 降低衰竭心脏的心率。,3、对电生理的影响 小剂量： 兴奋迷走神经 窦房结自律性 ；房室结传导性；心房肌有效不应期 大剂量： 抑制窦房结和房室结，细胞
6、内失钾 窦房结自律性；房室结传导性；心房、房室交界、心室肌传导性；不应期；异位节律点自律性,4.对心电图的影响： 治疗量：T波幅度变小，甚至倒置；S-T段降低呈鱼钩状；P-R间期延长，反应传导速度减慢；Q- T间期缩短，说明浦肯野纤维和心室肌动作电位时程缩短；P-P间期延长，反映心率减慢。 中毒量：各种类型的心律失常。,S-T段降低呈鱼钩状,5、对神经内分泌的影响 治疗量： 使心衰病人交感神经活性降低，迷走神经活性增高； 促进心房利钠肽的分泌，恢复心房利钠肽受体的敏感性 ； 减少NE和ATII等。 中毒量： 兴奋交感中枢、迷走中枢、延髓催吐化学感受区。,6. 对血管和肾脏的作用： 直接缩血管作
7、用。 利尿作用：增加肾血流量和肾小球的滤过功能。直接抑制肾小管Na+-K+-ATP酶，减少肾小管对Na+的重吸收，促进钠和水排出。,1、加强心肌收缩力： 强心甙能抑制心肌细胞膜上Na+-K+-ATP酶，使Na+-K+交换减弱、Na+-Ca+交换增加，促进细胞Ca+内流以致胞浆内Ca+增多、收缩力增强。 2、异位自律性提高： 大剂量下抑制细胞膜Na+-K+-ATP酶，造成心肌细胞内缺钾，从而减少静息膜电位及最大舒张电位，导致自律性提高。 忌钙。补钾。,作用机制,1、心力衰竭：全部心室扩大的收缩性心力衰竭和合并舒张功能障碍；心功能、级收缩性心力衰竭者；无症状性心力衰竭。 强心甙对不同原因引起心力衰
8、竭其疗效不同： （1）对动脉硬化、高血压、心瓣膜病等 原因引起的心衰。疗效较好； （2）甲亢、严重贫血、肺心病、活动性 心肌炎所致的心衰疗效较差； （3）缩窄性心包炎、心包填塞引起的心 衰疗效很差或无效。,临床应用,2、某些心律失常 （1）心房纤颤：400-600次/分。利用强心甙减慢房室传导作用，阻止过多的心房冲动传到心室，使心室频率减慢。 （2）心房扑动：250-300次/分。强心甙通过迷走神经效应缩短心房不应期，使心房扑动转变为心房纤颤，进而抑制房室传导，减慢心室频率。 （3）室上性阵发性心动过速：强心甙反射性增强迷走神经活性的作用，终止其发作。但强心甙中毒也可引起室上性阵发性心动过速，
9、需要鉴别。但预激综合症患者房室旁路的前向性有效不应期可缩短，逆向性有效不应期无明显影响，可能引起心室率加快，心室纤颤。 注意：室性心动过速禁用强心甙，以免引起心室纤颤。,历史悠久。 疗效确切：改善症状和心室功能，增强运动耐力，提高生活质量，降低住院率，但并不影响总病死率。 治疗范围狭窄。,临床评价,临床应用强心甙时应注意毒性反应，原因是: 安全范围小、治疗量与中毒量较接近。 个体差异大。,中毒和防治,易引起中毒的因素： 肝、肾功能 心脏疾病 电解质（低钾、低镁、高钙）,毒性反应的表现 1、消化系统症状：出现较早，有厌食、恶 心、呕吐、腹泻。 应注意与本身病症 状相区别。 2、中枢神经系统：头痛
10、、失眠、视觉障碍 （视力模糊）、色视障碍，如出现黄视 或绿视时应考虑停药。 3、心脏毒性反应：主要是各型心律失常 （1）异位节律点自律性增高：以室性早 搏常见，有时出现二联律、三联律。 （2）房室传导阻滞：度房室传导阻滞最 常见。 （3）窦性心动过缓。,1、预防 （1）避免诱发中毒因素：如低血钾、高钙 血症、低血镁、肝肾功能不全、肺心病、 心肌缺氧、甲状腺功能低下、糖尿病酸中毒等。 （2）注意中毒的先兆症状：一定次数的室 性早搏、窦性心动过缓（低于60/ 分）、色视障碍等。一旦出现应停药 （或减量）并停用排钾利尿药。 （3）用药期间，酌情补钾。 （4）注意剂量及合并用药的影响如与排钾 利尿药合
11、用。,中毒的防治,2、治疗 （1）停用强心甙及排钾利尿药。 （2）酌情补钾，但对严重房室传导阻滞或肾功能衰竭者，视血钾情况慎用或不用钾盐，因钾离子能抑制房室传导。 （3）快速型心律失常：除补钾外，尚可选用苯妥英钠（伴房室传导阻滞的室上性心动过速）、利多卡因（室速、室早）。 （4）传导阻滞或心动过缓：可选用阿托品。 （5）地高辛抗体。,奎尼丁、维拉帕米、胺碘酮、硝苯地平、地尔硫卓、华法林、红霉素、苯乙哌啶，使地高辛血浓度升高。 制酸药、甲氧氯普胺、多潘立酮、镇静药，使地高辛作用减弱。,药物的相互作用,（二）肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药,1、血管紧张素转化酶抑制剂： 卡托普利（captopr
12、il）、依那普利（enalapril）、西拉普利（cilazapril）、贝那普利（benazapril）、培哚普利（peridopril）、雷米普利（ramipril）及福辛普利（fosinopril）等 。 ACEI对各类心力衰竭症状的控制，寿命的延长，病死率的降低均有益处，目前与强心苷，利尿药联用成为CHF最佳的治疗方案。,ACEI治疗CHF的一般作用： （1） 神经体液调节的影响 抑制ACE 血管紧张素 、醛固酮、缓激肽、NO 、PGI2 。 抑制交感神经活性。,抑制血管紧张素I转化酶，使AngII生成减少。,肾素,血管 紧张素原,血管 紧张素I,血管 紧张素II,血管紧张素I 转化酶
13、,AngII 血管舒张 醛固酮分泌 交感N活性 防止与逆转心室A壁增厚,交感神经突触前膜AT1受体-促进NA释放;中枢AT1受体-促进中枢交感传递。,缓激肽破坏 缓激肽 血管舒张 PGI2、NO生成 防止心室增厚,抑制缓激肽水解酶，使缓激肽,（2）对血流动力学的影响 卡托普利：全身血管阻力37%，右房压45%，心输出量35% ，脑血流量，肾血流量。,（3） 抑制心肌肥厚及心室重构 防止或逆转心肌肥厚，血管壁增生。 表现： 防止或逆转动物或人因BP心室肥厚 防止或逆转因结扎主A所致大鼠心室肥厚。 所用剂量不BP，提示此作用不是通过BP所引起，而是一种特异性地抗增生作用。与 AngII减少有关。
14、保护血管内皮细胞、逆转内皮细胞损伤、恢复内皮依赖性血管扩张作用、对抗自由基对内皮损伤作用,临床应用 （1）ACEI对CHF疗效：缓解或消除CHF症状 ，改善血流动力学变化，改善左室功能，运动耐力，逆转左室肥厚，病死率约2040%。 （2）适应症：各种轻、中、重度心衰患者；伴高血压，血中NE， AngII偏高者；无症状性患者。减轻预防心肌梗死。,不良反应 青霉胺样反应：皮疹，嗜酸粒细胞，味觉丧失。咳嗽。高血钾症。低血压。,贝那普利：新型长效强效药物，肾胆双通道排泄。可延缓肾衰进展。老年或伴肾功能损害者首选。咳嗽，皮疹， 嗜酸粒细胞 ，味觉丧失少见。,2. ATl拮抗药 氯沙坦（losartan）
15、、缬沙坦（valsartan）及厄贝沙坦（irbesartan）。 直接阻断血管紧张素与其受体的结合，拮抗血管紧张素效应；不影响缓激肽代谢。 因拮抗血管紧张素II的促生长作用，也能预防及逆转心血管的重构。 对充血性心力衰竭的作用与ACEI相似。 不良反应较少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿等。 与ACEI合用，可增强疗效。,3. 抗醛固酮药：螺内酯（spironolacton） 心衰时血中醛固酮浓度可增高20倍以上。 促生长作用，成纤维细胞的增殖，心房、心室和大血管的重构。 阻止心肌摄取NE，NE游离浓度增加，冠状动脉痉挛，室性心律失常，猝死。 螺内酯降低心衰病死率，防止心肌间质纤维化，改善血流
16、动力学.,（三）利尿药： 排钠排水，消肿，减轻肺循环压力，降低前负荷，改善左心室功能 传统：利尿药+强心甙 氢氯噻嗪:肾功能正常的中轻度患者 呋塞米:重度，体液潴留明显 螺内酯:防止低血钾及继发性醛固酮增多者 不影响自然病程和存活率，对无症状或无静脉充血征象者并无意义，反因激活神经体液系统而产生不利影响。,（四） 扩血管药 1.扩张静脉，回心血量减少，降低前负荷、左心室舒张末压等，缓解肺部淤血症状。 2扩张小动脉，降低外周阻力，降低心脏的后负荷，增加心排出量，缓解组织缺血症状。 硝酸甘油（nitroglycerin）：扩张静脉，选择性地舒张心外膜的冠状血管。易产生耐受性。 肼屈嗪（hydralazine）：能扩张小动脉。反
