药剂学：粉体学基础

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1、粉体学基础 （micro meritics ）,掌握粉体学的概念、粉体的性质。 熟悉相关参数的含义及应用 了解粉体学有关参数的测定。,2,教学内容,第一节 概述 第二节 粉体粒子的性质 （粉体学的第一性质） 第三节 粉体的密度与孔隙率 第四节 粉体的流动性与填充性 第六节 粘附性与凝聚性 第七节 粉体的压缩性质,（粉体学的第二性质）,3,第一节 概 述,粉体学(micromeritics)是研究具有各种形状的粒子集合体性质和应用的科学。 粉体中粒子大小范围一般在0.1100m之间，有些粒子大小可达1000m，小者可至0.001m。通常 100 m者称“粒”。 粉体属于固体分散在空气中形成的粗分

2、散体系，兼有气体的压缩性、液体的可流动性、固体的抗变形能力 。 粉体学是药剂学的基础理论，对固体制剂的处方设计、制剂的制备、质量控制、包装等都有重要指导意义。,4,第二节 粉体粒子的性质,一、粒子大小(粒子径) 与粒度分布 粉体的粒子大小也称粒度，是在空间范围所占据的尺寸。含有粒子大小和粒子分布双重含义，是粉体的基础性质。 （一）粒子径的表示方法：P83 -85 1、几何学粒子径 在光学显微镜或电子显微镜下观察粒子几何形状所确定的粒子径。 (1)长径：粒子最长两点间距离。 (2)短径：粒子最短两点间距离。,5,(3)定向径：全部粒子按同一方向测得的粒子径。 圆相当径： (4)面积相当径：与粒子

3、投影面积相等的圆的直径。 (5)周长相当经,6,等体积相当径：与粒子体积相等球的直径，Dv。 等比表面积相当径：与粒子的比表面积相等球的直径。 等表面积相当径：与粒子的表面积相等球的直径，Ds 沉降速度相当径(有效径) 又称stokes径，用沉降法求得的粒子径，是指与被测粒子有相同沉降速度的球形粒子的直径。 常用以测定混悬剂的粒子径。,2.球相当径 【 用球体的粒径表示不规则颗粒大小】,3.筛分径,已通过（或未通过）筛网孔的平均尺寸作为所测粒子的粒径： 算术平均径 DA=(a+b)/2 几何平均径,(二)粒度分布布 particle size distribution ,定义：用特定的仪器和方

4、法反映出的不同粒径颗粒占粉体总量的百分数。有区间分布和累计分布两种形式。 区间分布又称为微分分布or频率分布，它表示一系列粒径区间中颗粒的百分含量。 累计分布也叫积分分布，它表示小于或大于某粒径颗粒的百分含量。,9,(二)粒度分布,可参见P86 图6-6,频率最多的粒子径,中位径/中直径,12,个数平均径/算术平均径 dln=(nd)/n 长度平均径dsl=(nd2)/(nd) 面积平均径dvs=(nd3)/(nd2) 平均面积径dsn=(nd2)/(n)1/2 平均体积径dvn=(nd3)/(n)1/3 中位径=在累积分布图中累计值正好为50%所对应的粒子径，以“D50”表示 ，是最常用的平

5、均径。,（三）平均粒径（mean diameter） P87,13,(四)粒子径的测定方法,光学显微镜法：n=300600，=0.2100m，可用于混悬剂、乳剂、混悬软膏剂、散剂等。 库尔特计数法(coulter counter): 测定 等体积球相当径；可用于混悬剂、乳剂、脂质体、粉末药物等。 沉降法：可分Andreasen吸管法、离心法、比浊法、沉降天平法、光扫描快速粒度测定法等,得到有效径/Stokes径 比表面积法：气体吸附法和透过法。不能得到粒度分布。 筛分法：误差大；45m；而微孔筛可筛分10m。 P 90 6-6 国内标准筛,粒径有关规定：,药典标准筛：P91 表66 极细粉:

6、全过9号筛 (200目， 75m) 最细粉: 全过6号筛,且95%过7号筛(120目， 125m) 细粉:全过5号筛,且95%过6号筛(100目，150m) 一般散剂应通过6号筛（100目， 150m） 儿科及外用散剂应通过7号筛（120目， 125m） 眼用散应全部通过9号筛（200目，75m）,二、粒子形状,粒子形状： 指一个粒子的轮廓或表面上各点所构成的图像。 【形状指数】将粒子的各种无因次组合称为形状指数。 球型度 表示粒子接近球体的程度=D2/S 圆形度 表示粒子的投影面接近圆的程度=DH/L 【形状系数(立体几何各变量的关系称为形状系数)】 体积形状系数 V=VP/D3 表面积形状

7、系数 S=S/D2， 比表面积形状系数 = S/V 粒子的比表面积形状系数越接近于6，粒子越接近球体或立方体。常见在6-8范围,16,三、粉体粒子的比表面积,（一)比表面积 粒子比表面积：指单位重量或体积所具有的粒子表面积。 Sw=6/d； Sv=6/d Sw ,Sv分别为重量和体积比表面积， 为粉体粒密度，d面积平均径。,17,(二)比表面积测定,吸附法(BET法) Sw=ANVm = AVm /22400 *6.028*1023 BET公式：P/V(P0-P)=1/VmC+(C-1)P/VmP0) Sw 为比表面积，Vm为在低压下粉体表面吸附氮气形成单分子层的吸附量 (mol/g)， A为

8、被吸附氮气分子的截面积(0.162nm2/mol)， N为阿伏伽德罗常数(Avogadro constant)， V为在P压力下粉体对气体的吸附量(mol/g)， P0为实验温度下氮气饱和蒸气压， C为常数。,18,气体透过法 Kozeny-carman公式： Sv= Sw=14APt2/LQ(1-)21/2 A为粉体层面积，L为粉体层长度， P为粉体层两侧流体的压力差，为流体的粘度， 为粉体的孔隙率，Q为t时间通过粉体层的流量。 折射法 Sv=4.54ln(I0/I)0.77/LCv I为光通过混悬液的强度， I0光通过纯液体的强度，L为光通过混悬液的长度，Cv为混悬液的体积比浓度。,19,

9、四、粉体的密度 及 孔隙率 P94,密度公式: 真密度t=W/V 颗粒密度g=W/(V +V1 ) 松(表观/堆)密度b=W/(V +V1 +V2)=W/V 振实密度bt t g bt b 孔隙率公式: 粒子内孔隙率1=V1/(V+V1)=1-g/ 粒子间孔隙率2=V2/(V+ V1+V2)= V2/V 全孔隙率=(V1+V2)/(V+V1+V2)=(V1+V2)/V 式中 V1为粒子内空隙,V2为粒子间空隙,V为粒子真容积,V为表观容 积, W为粉体重量。,20,五、粉体的流动性与充填性,(一) 粉体的流动性 粉体的流动性(flowability）：可用休止角、流出速度、内摩擦系数来衡量。

10、1、粉体流动性的表示方法 ( 1)休止角(angle of repose) 休止状态的粉体堆集体 自由表面与水平面之间的夹角为休止角, 用表示, 越小流动性越好, tan=h/r 。 30 时流动性好, 4 0 可满生产需求。 ( 2) 流出速度(flow velocity) 流出速度越大，粉体流动性越好。,21,(3) 内摩擦系数 (internal friction coefficient) Coulomb公式：F=W+Ci W为对剪切面所施加的重直重力，F为剪切拉力， Ci为粒子间凝聚力， 为内摩擦系数。 Ci和越小，流动性越好。 (4)压缩度(compressibility) C=(f

11、 -0)/f 100% 式中， 0为最松密度；f为最紧密度。 压缩度20%以下流动性较好。,22,2、影响粉体流动性的因素,粒子大小、形状、空隙率、密度、粒子表面积构造对粉体流动性有决定性影响。 (1)粒度：一般，粒径增大休止角变小。 一般粒径200m，休止角小，流动性好； 粒径100-200m之间，粒子间的内聚力和摩擦力开始增加，休止角也增大，流动性减小。 粒径200m，粒子易发生聚集，内聚力超过粒子重力，妨碍了粒子的重力行为。 在临界粒子径以上时，随粒子径增加，粉体流动性也增加。,23,(2) 粒子形状和表面粗糙性：粒子形状越不规则，表面越粗糙，休止角就越大，流动性也越小。 一般30通常为

12、自由流动， 40不再自由流动，可产生聚集。 (3) 吸湿性：粉体吸湿性大，休止角也大，在一定范围内休止角随吸湿量的增大而增大。但吸湿量达到某一值后， 休止角又逐渐减小，主要由于孔隙被水充满而起到润滑作用。 (4) 加入润滑剂：润滑剂可以改变粉体的休止角，减少粒子间的凝聚力，改善粒子的表面状态，主要是减小表面的粗糙性， 改善粒子的流动性。,24,3、改善流动性的方法,(1) 适当增加粒子径 + 附着性和凝聚性大的粉体，流动性差，主要由于分散度大，表面自由能很高，产生自发附着和凝聚。 (2) 控制含湿量- (3) 添加少量细粉 + 粒径较大的粉体添加少量细粉，可增加其流动性。一般加量为12%。 (

13、4) 添加助流剂+,25,(二) 粉体的充填性,粉体的填充性的表示方法 粉体的填充性是粉体集合体的基本性质，在片剂、 胶囊剂的填充过程中具有重要意义。 填充性可用：松比容(specific)、松密度(bulk density)、空隙率(porosity) 、空隙比(void ratio) 、充填率(packing fraction) 、配位数(coordination number)来表示。,26,六、粉体的吸湿性与润湿性,(一) 吸湿性(moisture absorption) 吸湿性是指固体表面吸附水分的现象。 药物的吸湿特性可用吸湿平衡曲线表示。 1、水溶性药物的吸湿性 水溶性药物在相对

14、湿度较低的环境下，几乎不吸湿，而当相对湿度RH增大到一定值时，吸湿性急剧增加，一般把这个吸湿量开始急剧增加的相对湿度称为临界相对湿度(critical relative humidity, CRH)。,28,水溶性物质的混合物吸湿性更强：根据Elder假说水溶性药物混合物的CRH约等于各成分CRH的乘积，而与各成分的量无关。 测定CRH的意义 (1)CRH值可作为药物吸湿性指标： 一般CRH愈大，愈不易吸湿； (2)为生产、 贮藏的环境提供参考； (3)为选择防湿性辅料提供参考，一般应选择CRH值大的物料作辅料。,29,2、水不溶性药物的吸湿性 水不溶性药物的吸湿性随着相对湿度的变化而缓慢发生

15、变化，没有临界点。 水不溶性药物的混合物的吸湿性具有：加和性。,30,31,1、润湿性 润湿性是指固体界面由固-气界面变为固-液界面现象。 粉体的润湿性对片剂、颗粒剂等到固体制剂的崩解性、溶解性等具有重要意义。 润湿性用接触角表示。 液滴在固体表面上所受的力达平衡时符合Yongs公式：Ysg=Ysl+Ylgcos 式中， Ysg、Ysl、Ylg分别固-气、固-液、气-液间的界面张力。,(二) 润湿性(wetting),32,=0，完全润湿; =180，完全不润湿; =090，能被润湿; =90180，不易被润湿。,33,2、接触角的测定方法 (1)将粉体压缩成平面，水平放置后滴上液滴直接由量角

16、器测定。 (2)在圆筒管里精密充填粉体，下端用滤纸轻轻堵住后接触水面，测定水在管内粉体层中上升的高度与时间。根据Washburn公式计算接触角： h2= rtYlcos /2 式中，h为t时间内液体上升的高度；Yl、分别为液体的表面张力与粘度；r为粉体层内毛细管半径。 由于毛细管半径不好测定，常用于比较相对润湿性。,34,七、粉体的粘附性与凝聚性,粘附性(adhesion)是指不同分子间产生的引力，如粉体粒子与器壁间的粘附。 凝聚性(cohesion，粘着性)是指同分子间产生的引力，如粉体粒子之间发生粘附而形成聚集体(random floc)。 产生粘附性和凝聚性的原因： 1、在干燥状态下主要是由于范德华力与静电力发挥作用 2、