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1、介导细胞凋亡的信号通路,1.概念,细胞凋亡(apoptosis)是指为维持内环境稳定，由基因控制的细胞自主的有序的死亡。不是一件被动的过程，而是主动过程。 即细胞程序性死亡（programmed cell death，PCD）。,蝌蚪尾的消失：,发育过程中手和足的成形过程：,细胞凋亡与细胞坏死的区别,细胞坏死与凋亡的形态区别,一条是通过胞外信号激活细胞内的凋亡酶caspase 一条是通过线粒体释放凋亡酶激活因子激活caspase,2.细胞凋亡的途径主要有两条,Caspase 家族与凋亡,1、Caspase家族 Caspase属于含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶，相当于线虫中的ced-3，这些蛋白
2、酶是引起细胞凋亡的关键酶，一旦被信号途径激活，能将细胞内的蛋白质降解，使细胞不可逆的走向死亡。它们均有以下特点： 酶活性依赖于半胱氨酸残基的亲核性； 裂解靶蛋白位点是天冬氨酸残基后的肽键，所以命名为caspase（ Cysteine aspartic acid specific protease ），方便起见称之为凋亡酶； 都是由两大、两小亚基组成的异四聚体，大、小亚基由同一基因编码，前体被切割后产生两个活性亚基。,caspase 超家族成员及其相应底物,启动者（initiator）：如 caspase-8、9，受到信号后，能通过自剪接而激活，然后引起 caspase 级联反应，如 caspa
3、se-8 可依次激活 caspase-3、6、7。 执行者（executioner或effector）：如caspase-3、6、7，它们可直接降解胞内的结构蛋白和功能蛋白，引起凋亡，但不能通过自催化或自剪接的方式激活；,Assistant,Executioners,Initiators,2.1 死亡受体通路,死亡受体是一类跨膜蛋白，属肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族，该家族也被称为神经生长因子受体(NGFR) 超家族。已知的死亡受体有TNFRI、Fas、DR3、DR4 和DR5、CAR1。其相应的配体分别为TNF、FasL、Apo-3、Apo-2L、ASLV。 参与死亡受体信号转导的接头蛋
4、白： （死亡结构域蛋白death domain protein） FADD：Fas相关死亡结构域蛋白 FasL+Fas （死亡结构域） +FADD 细胞凋亡 TRADD：TNF受体相关死亡结构域蛋白 TNF+TNFRI（死亡结构域）+ TRADD细胞凋亡,Fas 具有三个富含半胱氨酸的胞外区和一个称为死亡结构域（Death domain，DD）的胞内区。 Fas 的配体 FasL（Fas ligand）与 Fas 结合后，Fas 三聚化使胞内的DD区构象改变，然后与接头蛋白FADD（Fas-associated death domain）的DD区结合，而后 FADD 的 N 端 DED区（de
5、ath effector domain）就能与Caspase-8（或-10）前体蛋白结合，形成DISC (death-inducing signaling complex )，引起caspase-8、10通过自身剪激活，它们启动 caspase 的级联反应，使caspase-3、-6、-7激活，这几种Caspase可降解胞内结构蛋白和功能蛋白，最终导致细胞凋亡。,2.1. 1 Fas/FasL信号途径,三聚体化,2.1.2TNFR/TNF信号途径,TRADD：TNF受体相关死亡结构域蛋白,通过DD区，TRADD 不但可以结合TNFR的胞浆区，也可以结合FADD的C-端部分。,分布： TNFR分
6、布十分广泛，几乎存在于所有有核细胞表面。,2.2线粒体通路 （Mitochondrial pathway）,线粒体不仅是细胞能量代谢的中心，而且在细胞内源性的死亡信号所诱导的细胞凋亡中处于中心位置。 细胞内部的死亡信号源自各种因素，如DNA损伤、氧化应激、X-射线、化疗药物、营养缺乏等。 因而，线粒体所介导的凋亡途径又称为细胞凋亡的内源途径。,2.2线粒体通路,损伤因素,线粒体跨膜电位（）的消失,线粒体渗透转运孔（PT pore）的开放,细胞色素C（cyt C）从线粒体中的释放,Caspase-9的激活,Caspase级联反应,细胞凋亡,Bcl-2 family,Pro-apoptotic,A
7、nti-apoptotic,在哺乳动物细胞中，调节线粒体外膜通透性。 大多数定位在线粒体外膜上，或受到信号刺激后转移到线粒体外膜上。,3.细胞凋亡与疾病,一、细胞凋亡不足： 肿瘤（细胞增殖过度、细胞凋亡不足） 自身免疫性疾病 特点：1、自身抗原受到自身抗体攻击 2、自身抗原受到致敏T淋巴细胞的攻击 机制：自身免疫性T细胞凋亡不足 二、细胞凋亡过度： AD （阿尔茨海默病, Alzheimers disease） 特点：神经元进行性丧失 机制：神经元凋亡 AIDS(艾滋病.Acquired immunodeficiency syndrome) 特点：CD4+ T淋巴细胞显著 原因： CD4+ T淋巴细胞凋亡 三、细胞凋亡不足与过度并存 动脉粥样硬化(AS)：特点： 1、血管内皮细胞凋亡过度 2、血管平滑肌细胞凋亡不足,谢谢！,
