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1、糖皮质激素及其临床应用,肾上腺皮质,广泛的生理作用,一、 糖皮质激素概况(glucocorticosteroids,GCs),可的松 (cortisone),基因调控,糖皮质激素,又名“肾上腺皮质激素”,是由肾上腺皮质分泌的一类甾体激素,也可由化学方法人工合成。,二、 糖皮质激素的生理作用,糖代谢:抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用,促进糖异生 血糖、糖耐量、肝糖原 蛋白质代谢:促进蛋白质分解代谢 血浆氨基酸浓度、尿氮 负氮平衡 脂肪代谢:两面作用 脂肪分解和脂肪组织特殊分布 水和电介质代谢:弱的盐皮质激素作用,保钠排钾高血压、水肿 排钙增加、钙吸收减少骨质疏松 核酸代谢:诱导特殊mRNA合成(
2、一种抑制细胞膜转运功能的蛋白质) 抑制细胞对葡萄糖、氨基酸等物质的摄取,血液、造血系统: 刺激骨髓造血机能 红细胞、血红蛋白、血小板、 中性粒细胞等增高 ;抑制淋巴细胞 DNA 合成 淋巴细胞 减少;促进淋巴细胞与嗜酸及 嗜碱白细胞破坏 循环系统:增加血管平滑肌对 儿茶酚胺的敏感性 提高血管张力、 维持血压应激反应 各种刺激 ACTH 和 GC 各种生理效应,二、 糖皮质激素的生理作用,1.抗炎作用,感染 或非 感染 因素,激活 趋化因子 刺激,PMN 炎 症 介 质 (急性),血管通透性增强 局部组织充血水肿 炎细胞浸润,单核巨噬 细胞系统 (慢性),炎 症 介 质 ,胶原物质增多 纤维组织
3、增生, 组胺、TXs、LTs、 PGs、TNF-、 IL-1、4、13 ,NCF LCF ECF, TNF-、IL-16 IL-8、生长因子 ,阻断趋化 因子、阻 断刺激,降低黏附、稳定溶酶体膜、阻断释放,阻断合成、抑制释放、降低活性,抑制扩张、降低通透性、抑制成纤维细胞和胶原成分,三、 糖皮质激素的药理作用,2. 免疫抑制作用 抑制吞噬细胞的吞噬活动,降低巨噬细胞对抗原或异物 的处理能力 抑制 T 淋巴细胞的激活、增殖、分化及其淋巴因子的释放 抑制各种介质,减轻免疫-变态反应所致的损伤 可抑制抗体的合成或促进抗体的溶解 可抑制补体生成,降低其粘附性,从而抑制抗体和补体介 导的免疫反应,三、
4、糖皮质激素的药理作用,3. 抗毒素和抗休克作用 高浓度时有显著的抗毒素作用,可保护机体免受细菌内 毒素的攻击,但它不能中和内毒素,对外毒素无保护作用 减少内源性致热原的释放,降低下丘脑体温调节中枢对 致热原的敏感性 扩张痉挛收缩的血管和加强心脏收缩,使微循环血流动 力学恢复正常,稳定溶酶体膜,减少心肌抑制因子 (MDF)的形成; 抗炎、抗毒、免疫抑制的综合效果 4. 对某些细胞的凋亡作用,三、 糖皮质激素的药理作用,5. 脂质过氧化的抑制作用,三、 糖皮质激素的药理作用,血液与造血系统: 皮质激素能刺激骨髓造血机能。 中枢神经系统: 能提高中枢神经系统的兴奋性。 呼吸系统: 提高 2 受体功能
5、、抑制 M 受体功能。 消化系统: 糖皮质激素能使胃酸和胃蛋白酶分泌增多,提高食欲,促进消化,但大剂量应用可诱发或加重溃疡病。,6.其他作用,三、 糖皮质激素的药理作用,内源性 可的松 Cortisone 氢化可的松Hydrocortisone,外源性 泼尼松 Prednisone 泼尼松龙 Prednisolone 甲泼尼龙 Methylprednisolone 倍他米松 Betamethasone 地塞米松 Dexamethasone,四、 糖皮质激素的常用药物,糖皮质激素的基本结构,21碳的四环结构,糖皮质激素的基本结构及变异,C11位羟基化 具有抗炎作用 若为酮基则需在肝脏内转化 肝功
6、能不全时则不能转化 无需经肝脏转化直接起效,C1=C2双键结构 糖皮质激素作用 盐皮质激素作用 加强抗炎活性,C6甲基化 亲脂性,快速到达作用靶位 组织渗透, 靶器官浓度高 迅速起效、增加抗炎活性,C9位氟化 抗炎活性 对HPA轴的抑制 肌肉毒性 同时增加疗效和副作用,内源性 糖皮质激素,可的松C11位羟化,糖皮质激素活性,氢化可的松 vs 可的松,关联与差异,内源性糖皮质激素(与内源性糖皮质激素具有等效作用的药物)有哪些? 其中具有生理活性的是? 其中没有生理活性,是无活性代谢物的是? 两者之间的关系是什么? 发生代谢转换的部位是?,氢化可的松 可的松,氢化可的松,可的松,在代谢中相互转化,
7、肝脏,氢化可的松 vs 可的松,关联与差异,药代动力学 吸收差异 生物利用度-氢化可的松96%,高于可的松,因此同等疗效,用量小于可的松, 代谢差异:氢化可的松适用于肝功能障碍患者 肝功能障碍患者,可的松不能有效代谢成为活性产物氢化可的松,应直接使用无需代谢的活性成分 急性或严重应激状态下: 使用无需代谢的活性成分-氢化可的松,直接发挥作用 药效学 与内源性皮质激素功能相同,同时具有糖和盐皮质激素活性,因此适用于生理性替代治疗。 用于药理作用抗炎治疗时,水钠潴留副作用明显,并具有HPA轴抑制作用,外源性糖皮质激素,C1=C2双键结构,糖皮质激素活性4 盐皮质激素活性 0.8,无需肝脏代谢活化,
8、亲脂性增加 糖皮质活性5 盐皮质活性0.5,亲脂性增加 糖皮质活性 20 盐皮质活性 0,糖皮质活性 盐皮质活性,泼尼松龙(强的松龙)vs泼尼松(强的松),关联与差异,其中具有生理活性的是? 其中没有生理活性,是无活性代谢物的是? 两者之间的关系? 发生代谢转换的部位是?,泼尼松龙(强的松龙),泼尼松(强的松),在代谢中相互转化,肝脏,药代动力学: 代谢差异:肝功能障碍患者适于直接使用活性成分泼尼松龙(强的松龙),泼尼松不能有效代谢成为活性产物。 药效学: 作用完全相同,可等剂量交换使用,糖皮质激素糖盐代谢作用,生理作用 氢化可的松和可的松与内源性糖皮质激素具有等效糖盐代谢作用,长期或终生服用
9、 生理替代剂量,原发性、继发性(垂体性) 肾上腺皮质功能减退症 肾上腺酶系缺乏所致 的肾上腺增生,疾病特点,用药特点,急性肾上腺皮质功能减退 慢性患者发生严重应激状况,静脉滴注氢化可的松,危象时,静脉给药 迅速发挥作用,无需肝药酶活化, 直接发挥药理作用,中枢神经系统抑制 肝功能不全,口服:氢化可的松 静脉:氢化可的松琥珀酸钠,不能使用氢化可的松注射液含50%乙醇,相同的抗炎作用,服用等效剂量 糖皮质激素,药理作用,泼尼松龙(强的松龙)vs.和泼尼松(强的松),有效性,安全性,水钠潴留作用略小于氢化可的松 0.8倍,中效激素,生物半衰期较短,对HPA轴抑制作用较弱,氢化可的松 x 4倍,可用于
10、抗炎治疗 用量小于氢化可的松 5mg20mg,可长期使用,肝功能不全是否适用,泼尼松龙 泼尼松 ,甲泼尼龙(甲强龙),有效性,安全性,水钠潴留作用小于 氢化可的松和泼尼松龙,中效激素,生物半衰期较短,对HPA轴抑制作用较弱,氢化可的松 x 5倍,可用于抗炎治疗 用量小于泼尼松龙 4mg 5mg,可长期使用,泼尼松龙 x 1.25倍,肝功能不全,可安全使用,地塞米松和倍他米松,有效性,安全性,水钠潴留作用明显降低 几乎为 0,长效激素,生物半衰期最长 大于36小时,对HPA轴抑制作用显著增加,最强,氢化可的松 x 20-30倍,抗炎治疗指数高 等效剂量小 0.6mg ,0.75mg,不能长期使用
11、,泼尼松龙 x 5-6倍,甲泼尼龙 x 4-5倍,肝功能不全,可安全使用,总 结,中效激素 用于抗炎治疗,HPA轴抑制作用相对较弱 甲泼尼龙:糖/盐作用比较好,长期服用疗效稳定,适用于肝功能不全患者。注射剂可用于静脉,做冲击治疗。 泼尼松(龙):糖/盐作用比次之,可长期服用,泼尼松龙适用于肝功能不全患者,不宜使用泼尼松。 长效激素 生物半衰期长,HPA轴抑制作用长而强,不宜长期使用 抗炎治疗指数高,用药剂量小 是短期使用的最佳药品 可用于其他糖皮质激素反应不佳或无效的场合,给药剂量,(1)长期服用维持剂量:2.515.0 mg/d; (2)小剂量:0.5mgkg-1d-1; (3)中等剂量:0
12、.51.0 mgkg-1d-1; (4)大剂量:大于1.0 mgkg-1d-1; (5)冲击剂量:(以甲泼尼龙为例)7.530.0mgkg-1d-1,生理剂量和药理剂量的糖皮质激素具有不同的作用,应按不同治疗目的选择剂量。一般认为给药剂量(以泼尼松为例)可分为以下几种情况:,疗 程,冲击治疗:疗程多小于5天。适用于危重症病人的抢救。冲击治疗须配合其他有效治疗措施,可迅速停药,若无效大部分情况下不可在短时间内重复冲击治疗。 短程治疗:疗程小于1个月。适用于感染或变态反应类疾病。短程治疗须配合其他有效治疗措施,停药时需逐渐减量至停药。 中程治疗:疗程3个月以内。适用于病程较长且多器官受累性疾病。生
13、效后减至维持剂量,停药时需要逐渐递减。 长程治疗:疗程大于3个月。适用于器官移植后排斥反应的预防和治疗及反复发作、多器官受累的慢性自身免疫病。维持治疗可采用每日或隔日给药,停药前亦应逐步过渡到隔日疗法后逐渐停药。 终身替代治疗:适用于原发性或继发性慢性肾上腺皮质功能减退症,并于各种应激情况下适当增加剂量。,糖皮质激素减量指征,病情已控制 对糖皮质激素治疗无反应 出现严重毒副作用 出现机会菌感染不能控制,糖皮质激素减量原则,疗程 10天者可突然停药 冲击治疗后可恢复原口服剂量 早期快减,晚期慢减 病情重者分三次服,按晚中早顺序减量至顿服 3次/日 顿服 隔日顿服 停药 尽早加用其他免疫抑制剂,糖
14、皮质激素应用注意事项,一、持续超生理剂量应用 1、医源性肾上腺皮质功能亢进症 2、诱发或加重感染 3、刺激胃酸或胃蛋白酶分泌,诱发溃疡 4、诱发胰腺炎或脂肪肝、白内障、精神病或癫痫 5、妊娠期间用药可引起胎儿畸形,胎儿肾上腺皮质功能不全 二、停药后 1、医源性肾上腺皮质功能不全 2、反跳现象与停药症状,糖皮质激素禁忌症,活动性消化道溃疡 严重高血压 精神病 糖尿病 骨质疏松 青光眼 库兴综合征 抗菌药不能控制的感染等,有以下情况一般不使用: 活动性消化性溃疡 肝硬化和门脉高压引起的消化道大出血 新近接受胃肠吻合术,有以下情况时应严格掌握指征: 严重感染(病毒、细菌、真菌和活动性结核等) 严重的
15、骨质疏松 严重糖尿病 严重高血压 精神病 病毒性肝炎,激素的不良反应,临床上造成糖皮质激素副作用的原因有两个: 长期大量用药和使用不恰当的种类和剂型 不适当的停药方式,药源性肾上腺皮质功能亢进 表现为向心性肥胖,低血钾、高血压、糖尿病等。一般停药后可以自行消失。 医源性肾上腺皮质功能不全 大剂量长期使用外源性糖皮质激素,抑制了ACTH的分泌,从而使内源性糖皮质激素分泌减少。 连续使用强的松(2030mg/d)2周以上,可以导致HPA轴反应迟钝,突然停药可能出现恶心、呕吐、低血糖、低血钠、低血压等撤药反应。 预防的方法是合理地逐渐撤药。,激素的不良反应,激素的不良反应,诱发和加重感染 诱发和加重
16、溃疡 骨质疏松与自发性骨折 无菌性骨坏死 对儿童生长发育和生殖 功能的影响 行为与精神异常,1.替代疗法(肾上腺皮质功能不全) 适用于脑垂体前叶功能减退症、肾上腺皮质功能减退症(艾迪生病)、肾上腺次全切除术后等。,2. 严重感染,临床应用,如中毒性肺炎、中毒性菌痢、暴发型流脑等等作辅助治疗。急性症状缓解后,先停用糖皮质激素,直至感染完全控制再停用抗生素。,注意:必须与足量、有效的抗生素合用,3. 防止某些炎症的后遗症 如结核性脑膜炎,心包炎,风湿性心瓣膜炎,损伤性关节炎及烧伤后疤痕挛缩等。 对虹膜炎,角膜炎,视网膜炎和视神经炎可消炎止痛,防止角膜混浊和粘连。,临床应用,4. 休克 对各种休克均有一定疗效,但必须同时采用综合性治疗措施。,对感染性休克(首选),对