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1、丙型肝炎治疗的现状与新进展,吴 建,2018/12/1,2,内 容,丙型肝炎治疗现状 全球流行概况 自然史 治疗原则 聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗 基因1型丙型肝炎 丙型肝炎治疗新进展,2018/12/1,3,内 容,丙型肝炎治疗现状 全球流行概况 自然史 治疗原则 聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗 基因1型丙型肝炎 丙型肝炎治疗新进展,2018/12/1,4,筛查：全球丙型肝炎病毒感染的人估计有180万，,World Health Organization. Wkly Epid Rec .1999;74:425-427. World Health Organization. Hepatiti
2、s C: Global Prevalence: Update. 2003. Farci P, et al. Semin Liver Dis. 2000;20:103-126. Wasley A, et al. Semin Liver Dis. 2000;20:1-16.,Europe 8.9 million (1.03%),Americas 13.1 million (1.7%),Africa 31.9 million (5.3%),Western Pacific 62.2 million (3.9%),Eastern Mediterranean 21.3 million (4.6%),Sou
3、theast Asia 32.3 million (2.15%),2018/12/1,5,基 因 型 分 布,6个基因型及不同亚型 基因1型呈全球性分布，占所有HCV感染的70以上 1b和2a基因型在我国较为常见，其中以1b型为主；某些地区有1a、2b和3b型报道；6型主要见于香港和澳门地区,2018/12/1,6,内 容,丙型肝炎治疗现状 全球流行概况 自然史 治疗原则 聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗 基因1型丙型肝炎 丙型肝炎治疗新进展,丙肝自然病史,2018/12/1,8,内 容,丙型肝炎治疗现状 全球流行概况 自然史 治疗原则 聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗 基因1型丙型肝炎 丙型肝炎
4、治疗新进展,各国指南均以清除HCV RNA 作为丙肝治疗的首要目标,2004年中国指南、 2009年美肝会指南、 2011年欧肝会指南 丙肝治疗的目标就是清除HCV RNA 治疗终点：持续病毒学应答（SVR）即为病毒学治愈 达到SVR从而改善或减轻HCV相关的肝损害及并发症,1. 中华内科杂志. 2004; 43(7): 551-555. 2. Hepatology. 2009; 49(4): 1335-1374. 3. J Hepatol, 2011.,越来越多不同类型的丙肝患者 纳入临床规范治疗范畴,约1/3的患者ALT指标正常，临床症状仅有乏力、恶心和腹痛，但肝脏病变仍在不断进展； 隐匿
5、性丙肝HCV RNA可能处于低水平复制，虽然无法检测，但对肝脏损伤并未停止,庄辉. 全国丙肝论坛.,各国指南均推荐的首选用药 PEG-IFN+利巴韦林,2004年中国指南、 2009年美肝会指南 慢性丙肝的首选治疗方案是PEG-IFN +利巴韦林 2011年欧肝会指南 慢性丙肝的一线治疗方案是PEG-IFN +利巴韦林,1. 中华内科杂志. 2004; 43(7): 551-555. 2. Hepatology. 2009; 49(4): 1335-1374. 3. J Hepatol, 2011.,2011年欧肝会指南提出的治疗禁忌症,绝对禁忌症 未获控制的抑郁、精神病、癫痫症状 未获控制的
6、自身免疫性疾病 ChildPugh B级或更高 孕妇或不愿执行避孕措施的夫妇 严重的合并症：未获控制的高血压、心力衰竭、未获控制的糖尿病、COPD,相对禁忌症 血象指标异常 (男性Hb1.5 mg/dl 显著的冠心病 未经治疗的甲状腺疾病 肝硬化失代偿期治疗应谨慎,J Hepatol, 2011.,2018/12/1,13,推荐初始HCV治疗的治疗方案,Inclusion of RBV to pegIFN increases ETR rates and decreases relapse rates Optimal duration of treatment should be based o
7、n the viral genotype,Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49:1335-1374.,2018/12/1,14,治疗应答的定义,* RVR = 快速病毒学应答 * EVR = 早期病毒学应答,2018/12/1,15,目前丙型肝炎治疗疗程,G1/4,G2/3,48周疗程,24周疗程,48周疗程,48周疗程,72周疗程,48疗程,中止常 规治疗,中止常 规治疗,RVR,cEVR,pEVR,非EVR,利巴韦林 (RBV) mg/天 800-1400 800,2018/12/1,16,内 容,丙型肝炎治疗现状 全球流行概况 自然史 治疗原则 聚乙二
8、醇干扰素联合利巴韦林治疗 基因1型丙型肝炎 丙型肝炎治疗新进展,2018/12/1,17,IDEAL研究(N=3070): 头对头比较按体重个体化给药的PEG IFN -2b与固定剂量给药的PEG IFN -2a加利巴韦林治疗初治基因1型丙肝,以优化治疗方案,Individualized Dosing Efficacy vs. Flat Dosing to Assess Optimal Pegylated Interferon Therapy (IDEAL),PEG IFN /RBV治疗初治基因1型丙肝比较,2018/12/1,18,IDEAL研究 (N=3070),全球病例数最多、随机、对照
9、、前瞻、头对头研究，比较两种PEG IFN+RBV治疗初治的基因1型丙肝 全美118个肝病中心参加 治疗失败的定义 (将停止治疗): 第12周HCV RNA下降2 log10 第12周HCV RNA下降2 log10，但第24周时仍然阳性,N Engl J Med 2009;361:580-93,2018/12/1,19,IDEAL研究设计(N=3070),N=1019 PEG IFN -2b 1.5g/kg/周 + RBV 800-1400 mg,N=1016 PEG IFN -2b 1.0g/kg/周 + RBV 800-1400 mg,N=1035 PEG IFN -2a 180g/周
10、+ RBV 1000-1200 mg,筛 选,24周 随访,24周 随访,24周 随访,N Engl J Med 2009;361:580-93,三组病人基线特征相同 (N=3070),2018/12/1,21,病毒学应答, 8* (显著差异) (95% CI -13.2%, -2.8%),HCV RNA阴性%,2018/12/1,22,60,黑人,白人*,44,44,44,40,26,23,17,20,PEG-2b 1.5 g/kg/wk,PEG-2b 1.0 g/kg/wk,PEG-2a 180 g/kg/wk,SVR (%),0,美国白人与黑人的SVR,N Engl J Med 2009
11、;361:580-93,2018/12/1,23,空腹血糖与SVR,N Engl J Med 2009;361:580-93,2018/12/1,24,第12周达到cEVR者获得SVR的概率,*95%可信区间内不含零, 统计学上有显著差异 cEVR: 第12周 HCV RNA阴性,N Engl J Med 2009;361:580-93,2018/12/1,25,第4周达到RVR者获得SVR的概率,*95%可信区间内不含零, 统计学上有显著差异,N Engl J Med 2009;361:580-93,缓慢应答者: 第12周HCV RNA(+), 24周() 延长疗程至72周： 提高SVR，降
12、低复发率,标准48周疗程的SVR,Sulkowski,l. EASL 2009,PEG IFN -2b + RBV治疗基因1型缓慢应答者,病人特征: 基因1型, 初治丙肝患者, 48%难治的美国黑人 ALT升高,79%高病毒载量，24%F3/4，30% BMI30,HCV RNA(+) 且 2log n=86,PEG-IFN -2b 1.5 g/kg/周 +按体重 RBV ，治疗 48 周,PEG-IFN -2b 1.5 g/kg/周 + 按体重RBV，治疗 72 周,第12 周,利巴韦林(RBV)按体重给药 800 -1,400 mg/天,HEPATOLOGY, Vol. 46, No. 6
13、, 2007,60,40,20,10,0,ETR,SVR,50,(%),45%,18%,48%,38%,30,48 周,72 周,59%,20%,复发率,P= NS,P=0.03,P=0.04,HEPATOLOGY, Vol. 46, No. 6, 2007: 1688,PEG IFN -2b + RBV治疗基因1型缓慢应答者,2009年美国肝病学会发布的慢性丙肝临床实践指南明确指出：曾应用IFN-联合或不联合RBV，或单用PEG-IFN 治疗无应答或复发者，可以考虑再次应用PEG-IFN 联合RBV治疗，特别是 对桥接纤维化或肝硬化患者； 对完成PEG-IFN 联合RBV全疗程治疗而未获得S
14、VR的患者，不推荐再次应用PEG-IFN联合RBV治疗，即使采用不同类型的PEG-IFN也不予推荐。,仅依靠优化PEG-IFN 联合RBV的标准治疗，疗效有限。 对基因1型病毒感染初治患者PEG-IFN 治疗缓慢应答者如何提高SVR率？ 对完成PEG-IFN 联合RBV全疗程治疗而未获得SVR的或复发的患者，如何治疗？ 近年来显著提高基因1型病毒感染者SVR的治疗是特异性靶向抗HCV治疗（specific targeted antiviraltherapyfor hepatitis C，STAT-C）,目前在研的主要小分子化合物,Pawlotsky JM. Hepatology 2011 ep
15、ub ahead of print Zeuzem S. CCO slide set,蛋白酶抑制剂及其他新型药物的出现，能缩短治疗时间及提高耐受性，以获得更佳的治疗效果 蛋白酶抑制剂是丙肝药物的一次革命 在丙肝标准治疗方案基础上引入蛋白酶抑制剂可把治愈率提高超过30%，这在内科治疗领域是难以想象的，是丙肝治疗史上的一次里程碑,33,蛋白酶抑制剂的出现,PEG-IFN是第一代三联方案的基础用药 Boceprevir和Telaprevir三联方案,Peg-IFN,利巴韦林,蛋白酶抑制剂,Peg-IFN,利巴韦林,Telaprevir相关III期研究 ADVANCE研究（初治患者）,随访 24 周,随访 24 周,随访 24 周,安慰剂 + 派罗欣 + RBV,TVR 750 mg q8h + 派罗欣 + RBV,TVR 750 mg q8h + 派罗欣 + RBV,T12/ PR48,Peg IFN-2a + RBV,派罗欣 + R
