课件：丙肝不可怕丙肝的抗病毒治疗

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1、丙肝的抗病毒治疗,治疗对象,只要确证为血清HCV RNA阳性的丙型肝炎患者就需要抗病毒治疗。 最近研究显示，对于ALT正常或轻度升高患者，只要HCV RNA阳性也应治疗。,中国丙肝防治指南,治疗策略,主要目标 = “治愈” 无病毒1 阻止疾病进展 （坏死 / 纤维化） 无症状,次要目标 = 延缓 / 预防 减少肝脏纤维化的进展1 减少延缓肝硬化的发生2 防止失代偿的发生 防止肝细胞癌的发生2 改善患者生存质量,1. Worman HJ. Hepatitis C: current treatment. 2. Peters MG et al. Medscape HIV/AIDS eJournal.

2、 2002;8(1). 3. Nishiguchi S et al. Lancet. 1995;346:1051-1055.,目前治疗丙肝的临床药物,干扰素类 普通干扰素（IFN） 聚乙二醇干扰素 利巴韦林,IFN,第一代聚乙二醇干扰素-2b(12KD),第二代聚乙二醇干扰素-2a派罗欣(40KD),IFN: 1992 第一代聚乙二醇干扰素：2001 第二代聚乙二醇干扰素：2002 IFN和第一代聚乙二醇干扰素的局限性,开发聚乙二醇干扰素经历了2代技术,第二代大分子支链 PEG干扰素纯度更高,派罗欣PEG分子主要与赖氨酸-氨基和-氨基结合， 异构体少，纯度更高。,Luxon BA, et al

3、. Clin Ther 2002;24:1363-83.,PEG分子大小不同：在一定范围内，PEG分子越大，干扰素体内活性越高 PEG分子形状:分枝状分子较线形PEG分子更稳定 PEG分子结合健：酰胺键较氨基甲酸乙酯键更稳定 第一代PEG干扰素 : 小分子线性PEG干扰素 第二代PEG干扰素: 大分子支链 PEG干扰素(40KD),第一代PEG技术和第二代PEG技术的发展,Roche data on file,三类干扰素的血药浓度,0,25,50,75,100,125,150,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,1.4,1.6,1.8,第一代聚乙二醇干扰素-2b(12KD),时间（

4、小时）,0,25,50,75,100,125,150,0,5,10,15,20,25,派罗欣 第二代聚乙二醇干扰素-2a （40KD）,0,25,50,75,100,125,150,0,2,6,8,12,14,标准干扰素,时间（小时）,10,4,Nieforth et al., Clin Pharmacol Ther. 1996. Xu et al., Hepatology. 1998.,时间（小时）,168,注射,?,普通干扰素和两代聚乙二醇化干扰素 药物动力学特征,*根据患者体重而改变 不随患者体重改变,Perry CM, Jarvis B. Drugs. 2001;61:2263-228

5、8. 2. Glue P et al. Clin Pharmacol Ther. 2000;68:556-567. 3. PEG-Intron. PDR . 56th ed. 2002. 4. ROFERON-A. PDR . 56th ed. 2002. 5. Reddy KR Ann Pharmacother. 2000;34:915-923. 6. Hoffmann-La Roche. PEGASYS Monograph. 7. INTRON A. PDR . 56th ed. 2002.,联合治疗优于单药治疗 PEG-IFN优于普通IFN 利巴韦林禁忌者，单用PEG-IFN或 IFN

6、治疗,药物选择,PEG-IFN-2a与利巴韦林联合治疗是 中国丙型肝炎防治指南推荐的最有效的方案,中国丙肝防治指南,慢性丙肝的治疗,100%,0%,首 剂,1428 天,HCV RNA,维持期,检测限,慢性丙型肝炎患者对干扰素治疗的 病毒学应答反应过程,对病毒复制的抑制,免疫系统清除受感染的细胞,?,诱导期,Ferenci P. Viral Hep Rev. 1999;5:229-245.,淋巴细胞,利巴韦林的治疗机理,利巴韦林治疗丙肝的机理是抗病毒治疗， 干扰素既有抗病毒作用，又可免疫调控,Jordan J et al.2005;436:967-972,各种治疗应答的定义,治疗结束时病毒学应

7、答 在治疗末期检测不出 HCV RNA （HCV 基因型 2 / 3 型，治疗 24 周；HCV 基因型 1 型，治疗 48 周） 持续性病毒学应答 在随访期结束时检测不出 HCV RNA （治疗结束后 24 周） 生化应答 血清ALT恢复正常 组织学应答 在随访期（治疗结束后 24 周）结束时整个组织学活性指数（HAI）评分（Knodell评分系统2）改善 2 分,1. Perry CM, Jarvis B. Drugs. 2001;61:2263-2288. 2. Heathcote EJ et al. N Engl J Med. 2000;343:1673-1680.,无应答 在治疗结束

8、时仍能检测出 HCV RNA 反跳 在治疗期间检测不出 HCV RNA ，但是后来又检测出 HCV RNA 复发 在治疗结束时 HCV RNA 阴性，但是在随访期 HCV RNA 阳性,各种治疗应答的定义,1. Perry CM, Jarvis B. Drugs. 2001;61:2263-2288. 2. Heathcote EJ et al. N Engl J Med. 2000;343:1673-1680.,慢性丙肝治疗的研究进展,1. McHutchison JG et al. N Engl J Med. 1998;339:1485-1492. 2. Poynard T et al.

9、Lancet. 1998;352:1426-1432. 3. Zeuzem S et al. N Engl J Med. 2000;343:1666-1672. 4. Lindsay KL et al. Hepatology. 2001;34:395-403. 5. Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958-965. 6. Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002.,SVR (%),6,13,41,39,61,0,10,20,30,40,50,60,70,干扰素 24 周 1998 年1,干扰素 48 周 1998 年1

10、,干扰素 + 利巴韦林 1998 年1,2,Pegasys 2000 年3,4,Pegasys + 利巴韦林 2002 年5,6,*ITT 分析,75,Pegasys +利巴韦林 2002年,取得EVR并 坚持全量 的病人,聚乙二醇干扰素-2a(派罗欣) 联合利巴韦林治疗慢性丙肝,所有患者治疗结束后随访24周,派罗欣 180 mg sc qw + 利巴韦林 1000/1200 mg po qd, 48 周,C:,研究设计,Fried MW et al. N Engl J Med.,29,56,44,0,20,40,60,IFN -2b + 利巴韦林,派罗欣 + 安慰剂,派罗欣 + 利巴韦林,*

11、ITT 分析 与 IFN a-2b + 利巴韦林 比较 P 0.001,总的SVR*,n = 224,n = 444,n = 453,SVR (%),Fried MW et al. N Engl J Med.,不同基因型的SVR,* 与 IFN -2b + 利巴韦林 比较 P =0.016 与 IFN -2b + 利巴韦林 比较 P =0.008,21,45,61,46*,76,36,0,10,20,30,40,50,60,70,80,派罗欣 + 安慰剂 IFN -2b + 利巴韦林 派罗欣 + 利巴韦林,基因1型,基因 2/3 型,n = 285,n = 298,n = 145,n = 14

12、5,n = 140,n = 69,SVR (%),Fried MW et al. N Engl J Med.,结 论,派罗欣联合利巴韦林的疗效优于单用派罗欣的疗效 派罗欣联合利巴韦林的疗效优于普通干扰素联合利巴韦林的疗效,Fried MW et al. N Engl J Med.,聚乙二醇干扰素-2a(派罗欣)联合利巴韦林的最优化治疗 (942研究）,最优化治疗实验的目的,派罗欣与利巴韦林联合治疗的疗效与安全性： 如何确定疗程 给药24周？ 给药48周？ 如何确定利巴韦林剂量 给予低剂量 利巴韦林 800 mg/日？ 给予“标准”剂量利巴韦林 1000 或 1200 mg/日？,Hadziya

13、nnis SJ. EASL Annual Meeting. 2002.,所有患者治疗结束后随访24周,派罗欣 180 mg sc qw + 利巴韦林 800 mg qd, 24 周,派罗欣 180 mg sc qw + 利巴韦林 1000/1200 mg qd, 24 周,派罗欣 180 mg sc qw + 利巴韦林 1000/1200 mg qd, 48 周,派罗欣 180 mg sc qw + 利巴韦林 800 mg qd, 48 周,A:,B:,D:,C:,全部 1284 位患者随机分组治疗,最优化治疗实验设计,Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting.

14、2002.,HCV 基因型 1 型与SVR,0,10,20,30,40,50,60,24 周,48 周,29,41,40,51,n = 101,n = 118,n = 250,n = 271,利巴韦林 800 mg/日,利巴韦林 1000/1200 mg/日,利巴韦林 800 mg/日,利巴韦林 1000/1200 mg/日,派罗欣 180 mg qw,SVR (%),Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002.,HCV 基因型非 1 型与SVR,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,78,78,73,77,n = 106,n = 1

15、62,n = 111,n = 165,SVR (%),24 周,48 周,利巴韦林 800 mg/日,利巴韦林 1000/1200 mg/日,利巴韦林 800 mg/日,利巴韦林 1000/1200 mg/日,派罗欣 180 mg qw,Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002.,对肝硬化 / 桥状纤维化患者的疗效,61,65,50,n = 436,n = 321,n = 115,所有患者,无肝硬化患者,肝硬化患者(F3/F4),聚乙二醇 a-2a (40KD) 180 mg qw + 利巴韦林 1000/1200 mg/日治疗 48 周,SVR (%),Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002.,942研究：疗效小结,派罗欣 联合 利巴韦林 1000/1200 mg/日治疗 48 周，持续性病毒学应答率 61% 派罗欣 联合 利巴韦林 1000/1200 mg/日治疗 48 周，HCV 基因型 1 型持续性病毒学应答率 51% 派罗欣 联合 利巴韦林 800 mg/日治疗 24 周，HCV 基因型非 1 型持续性病毒学应答率 78%,Hadziyannis SJ. EASL