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1、贾战生 教 授 主任医师 博士生导师,第四军医大学唐都医院全军感染病诊疗中心副主任 第六届感染病与寄生虫病分会青年委员 中华肝病学会陕西分会常委 全军第九届医学科委会专业委员会委员 主要研究方向：1.病毒性肝炎的防治 2.肝病细胞治疗的基础与临床研究 负责国家“十一五”和“十二五”科技重大专项课题 负责国家“863”专题项目1项，分题1项 国家自然科学基金课题6项 军队科技进步二等奖1项 发表论文180余篇 主编专著:肝病细胞治疗2005年，人卫出版社 临床微生物学2010年，人卫出版社 细胞治疗学 2013年，科学出版社,丙肝肝硬化的分级抗病毒 治疗策略,贾战生 第四军医大学唐都医院 全军感
2、染病诊疗中心,Email: 手机：13991313227,病毒,酒精,药物,中毒,免疫,引起肝脏炎症的因素多,作 家 路 遥,演 员 傅 彪,画 家 陈 逸 飞,病毒性肝炎的危害中国第一病,发病率高病毒性肝炎发病居传染病榜首 经济损失严重直接经济损失逾6800亿 具有中国特色HBV世界之首,母婴传播,家庭聚性 虚假广告多“游医”和“虚假广告”欺骗病人 重大专项启动“十一五”和“十二五”规划,免疫细胞,肝炎病毒,肝炎病毒（HBV)慢性感染的自然史,丙型肝炎病毒的发现与干扰素治疗 慢性丙型肝炎的标准化治疗方案 丙肝肝硬化的分级抗病毒治疗策略 DAA抗丙型肝炎治疗药物的进展,内 容 提 要,一、丙型
3、肝炎病毒的发现与干扰素治疗,1963年Blumberg,1973年Steve M. Feinston,肝炎危害中国第一病,甲型肝炎病毒,乙型肝炎病毒,HCV的发现,Houghton M领导的研究组首次克隆、鉴定丙肝病毒基因序列,衣壳,RNA基因组,病毒颗粒 （核心）蛋白,Choo QL, et al. Science. 1989; 244: 359-62. Di Bisceglie AM, et al. N Engl J Med. 1989; 321: 1506-10. Davis GL, et al. N Engl J Med. 1989; 321: 1501-06.,1989,病毒颗粒 （
4、核心）蛋白,病毒颗粒 （核心）蛋白, 3%（14省）,23%（11省）, 2%（6省）,新疆,西藏,四川,贵州,海南,广东,广西,云南,河南,江苏,安徽,湖北,台湾,福建,江西,湖南,宁夏,山西,陕西,辽宁,上海,天津,黑龙江,山东,青海,甘肃,北京,河北,浙江,吉林,内蒙古,重庆,（1992-1995全国病毒性肝炎血清流行病学调查）,我国省市自治区抗-HCV流行率,Sidney Pestka,1982年Roche公司生产出基因工程干扰素,在HC的发现同时 开始探索IFN治疗丙型肝炎,2项普通IFN对慢性丙肝的前瞻性RCT，均证实对患者有效,衣壳,RNA基因组,病毒颗粒 （核心）蛋白,Choo
5、 QL, et al. Science. 1989; 244: 359-62. Di Bisceglie AM, et al. N Engl J Med. 1989; 321: 1506-10. Davis GL, et al. N Engl J Med. 1989; 321: 1501-06.,1989,二、慢性丙型肝炎的标准化治疗方案,SVR率(%),13,44,80,0,10,20,30,40,50,60,70,普通干扰素 1998年1,普通干扰素 + 利巴韦林 2002年4,派罗欣 +利巴韦林 2005年6,派罗欣 2004年3,41,25,PEG-IFN-2b (12KD) 2001
6、年2,PEG-IFN-2b (12KD) +利巴韦林20015,54,单药治疗方案,联合治疗方案,丙型肝炎抗病毒治疗的发展,80,慢性丙肝抗病毒治疗的历程,1.Fried MW et al. N Engl J Med. 2002; 347(13): 975-82；2. http:/consensus.nih.gov/2002/2002HepatitisC2002116main.htm; 3.Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med. 2004; 140(5): 346-55；4.Zeuzem S, et al. J Hepatol. 2005; 43(2):
7、250-7; 5.Swain et al, EASL 2007,2002,2004,2007,2005,至今,罗氏派罗欣全球上市,III期临床派罗欣疗效全面优于普通干扰素1,获得国际多中心临床试验最高总体SVR率4,制定慢性丙肝标准治疗方案3,派罗欣是治疗慢性丙肝的标准用药,证实派罗欣治疗获得SVR即为彻底根治5,NIH推荐派罗欣+利巴韦林作为丙肝治疗的金标准2,G1: SVR约4050%,G2/3: SVR约80%,SVR=66%,HCV RNA 维持阴性 99%,丙肝治疗方案的演变,Fried研究证明 PEG-IFN a-2a的疗效全面优于普通IFN,Fried MW, et al. N
8、Engl J Med. 2002; 347:975-82.,Hadziyannis研究奠定 慢性丙肝个体化、规范化方案的基础,Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346-55.,基因1型派罗欣180 g+RBV10001200 mg/天，48周疗程 基因2/3型派罗欣180 g+RBV800 mg/天， 24周疗程,丙型肝炎防治指南的首选用药,以循证医学为原则，参照国内外研究成果制订 派罗欣+利巴韦林方案是中国丙肝防治指南推荐的首选方案,中华肝脏病杂志, 2004, 12(4): 194-198,中国丙肝防治指南 慢性丙肝标准治疗方案
9、,PEG IFN a-2a 180mg +利巴韦林1000mg/d 48周,=2log HCV RNA,考虑停药,治疗到24周 HCV RNA检测,丙肝病毒定性试验(-),丙肝病毒定性试验(+),继续治疗至48周,停药观察,HCV RNA定性检测（-）或定量(-),继续治疗至48周,中国丙肝防治指南,基因型1型或HCV RNA2106拷贝/ml,2log HCV RNA,12周早期病毒学反应,中国丙肝防治指南 慢性丙肝标准治疗方案,治疗方案： PEG- IFN -2a 180g，每周1次，联合应用利巴韦林 800 mg/d，治疗24周。,注：不能耐受利巴韦林者：可单用PEG-IFN ,中国丙肝
10、防治指南,基因非1型或(和)HCV RNA 2 106 拷贝/ml,个体化治疗,患者的个体差异需要更个体化的治疗方案,三、丙肝肝硬化的分级抗病毒治疗策略,我国丙型肝炎病毒感染的临床特征,以上世纪末输血或血源感染者为多 西部和农村地区发病比例较高 临床表现隐匿，多数发现时就诊断为肝硬化 脾功能亢进表现较早，WBC和PLT下降明显 干扰素治疗遇到困难 缺乏疫苗和有效并可用于治疗的中和抗体,患者，女，45岁 20年前有输血史 抗HCV+,HCV-RNA 106copies/ml ALT 80u/L, AST 58u/L B超 未见异常 血常规 正常,诊断 慢性丙型肝炎 处理 PEG-IFN- 180
11、ug 皮下注射 1/周 利巴韦林 300mg 口服 3/日 疗程48周,典型病例一,病例2,患者，女，47岁， 1989年生产时有输血史 抗-HCV+,HCV-RNA 2.8105copies/ml ALT65u/L, AST78/L B超 肝光点增粗增强, 脾大, 门静脉内径1.4cm 血常规 WBC 2.1109/L, PLT 28109/L,典型病例二,诊断 丙肝肝硬化伴脾功能亢进 处理 失去了干扰素抗病毒机会 只能对症处理 保肝、升白细胞、抗纤维化等,分析讨论,钟某，女，46岁，(ID:10687216) 15年前有输血史 “肝硬化伴门脉高压”住普通外科 “脾功能亢进”进行了脾切除手术
12、 全面检查发现，脾亢解除 HCV-RNA在104 _106 copies/ml ALT/AST反复异常 PEG-IFN-利巴韦林抗病毒,丙肝肝硬化脾切除抗病毒治疗,丙肝肝硬化脾切除或皮栓塞后抗病毒治疗的临床观察,外科脾功能亢进的脾切除指证,对脾功能亢进患者，首先应治疗原发病。不能收效而原发病允许，可以考虑脾切除。 脾亢脾切除的指征有以下几点： 脾大显著，造成明显压迫症状 严重溶血性贫血 相当程度的血小板减少及出血症状 粒细胞极度减少并有反复感染史,丙肝肝硬化脾栓塞抗病毒治疗,应用部分脾栓塞(PSE)方法治疗脾亢是介入治疗学发展的结果 栓塞的范围选择一般在40-70% 对脾亢的改善有明确的效果
13、与脾切除相比其并发症较多 对脾脏较大者、伴门脉高压症食道静脉曲张明显者，不主张进行栓塞治疗,GM-CSF“陪伴”PEG-IFN-联合利巴韦林治疗丙肝肝硬化,各组随访时病毒学应答情况 例数（%） 分组 ETVR 随访24周 随访48周 SVR 复发 SVR 复发 CHC组 23 17（73.9） 6（26.1） 16（69.6） 7（30.4） GM-CSF组 17 11（64.7） 6（35.3） 9（52.9） 8（47.1） PEG-IFN减量组 13 5（38.5） 8（61.5） 4（30.8） 9（69.2）,GM-CSF“陪伴”PEG-IFN-联合利巴韦林治疗停药后的随访,丙肝肝硬
14、化“分级”抗病毒概念的提出,肝硬化的分期：代偿期和失代偿期 对肝功能的分级临床上常用Child分级，MELD分级，我们国家1983年武汉会议提出的分级标准 对于丙肝肝硬化病人，干扰素治疗的限制主要是脾功能亢进导致的血细胞减少问题 对脾功能亢进的分级：主要是根据血细胞下降的程度，分为轻、中、重三个度,我们提出：HCV肝硬化的“分级”抗病毒的建议,级：HCV肝硬化，脾亢由骨髓代偿，应用一般升白细 胞药物可以耐受干扰素抗病毒 级：轻度脾亢，应用G-MSF和IL-11，可以耐受干扰素 抗病毒治疗 级：中度脾亢，脾脏重大中度以下，可以应用部分脾栓塞 治疗脾亢，然后耐受干扰素抗病毒治疗 级：中或重度脾亢，
15、脾肿大明显，伴中、重度食道静脉曲 张， 采用脾切除后，可应用正常剂量或减少剂量干扰 素抗病毒 级：丙肝肝硬化肝移植术后，可应用干扰素抗病毒治疗,四、DAA抗丙型肝炎治疗药物的进展,DAA: direct-acting antiviral agents,蛋白酶抑制剂 III 期临床试验,1. Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416. 2. Sherman KE, et al. N Engl J Med. 2011;365:1014-1024. 3. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2011;364:2417-2428. 4. Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206. 5. Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011;364:1207-1217.,Telaprevir Treatment-naive ADVANCE1 ILLUMINATE2 Treatment-experienced REALIZE3,Boceprevir
