课件：11时辰药理学与临床合理用药

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1、第十三章 时辰药理学与临床合理用药 Chronopharmacology and clinical rational administration,2,吗啡15：00 给药镇痛作用最弱 21：00 给药镇痛作用最强。 赛赓定抗组胺作用在7：00给药，疗 效可持续1517h， 19：00给药则只能维持68h。,给药时间与疗效有密切关系,3,哌替啶 早晨6：00肌注，比晚上18：0023：00肌注的药物吸收率高出3.5倍。 6：00肌注药物的半衰期为6.46h1.97h、总清除率为605236ml/min。 18:0023:00肌注药物的半衰期为3.46h0.8h、总清除率为1029226ml/m

2、in。,药物动力学随“生物节律”发生周期性变化,4,消炎痛19：00服药的达峰时间比7：00服药的达峰时间延长40。 青霉素皮试每日节律为，阳性反应率在7：0011：00最低，23：00最高。 胰岛素糖尿病病人对胰岛素的敏感时间在4：00左右，若此时给予最低用量，可获得满意的疗效。 强心甙心脏病人对强心甙的敏感性以4：00时为最高，比其他时间用药高出40倍。,药物的感受性随“生物节律”发生周期性变化,什么是时辰药理学 这个概念什么时候提出的? 对医/药学有什么指导意义? 怎么指导临床合理用药?,Question,概 述,时辰药理学又称为时间药理学 20世纪50年代开始研究的一门边缘学科 70年

3、代-医学界所重视 近20年来,研究比较活跃,并得到迅速发展,一、发展史,二、ChP 概 念,时辰药理学(Chronopharmacology,ChP) 又称时间药理学?,?,药物,机体,机体的各种机能活动、生长繁殖及某些细微的形态结构，随着时间推移而出现的有规律性的改变.,生物节律/生物周期,研究药物和机体内源性 生物节律关系的科学,?,Question 1.什么是生物节律？ 2.有哪些形式? 3.生物节律怎么影响药物作用?,2.生物节律或生物周期概 念,1.概念 机体的某些机能活动 生长繁殖 细微的形态结构,规律性变化,2.生物节律的形式,长时程节律（如月经周期） 中时程节律（24小时昼夜节

4、律） 短时程节律（如心跳、呼吸节律） 近年节律性：冬眠、洄游、迁徙,生物钟中枢：下丘脑的视交叉上核（SCN）,9,光刺激信息是形成昼夜节律的最主要外部条件 外界光刺激信号如何传到生物中枢 视网膜-下丘脑-视交叉上核；不同于经典的 视觉通路（视网膜-视神经-皮层通路）,生物钟特点,10,谷氨酸（glutamate, Glu）是RHT的主要神经递质 生物节律的内源性特征人和动物处在完全黑暗的环境中，24小时节律仍然存在，但节律时相逐渐漂移.,生物钟特点,11,常见的昼夜节律,睡眠觉醒的昼夜节律 体温、血压和心率的昼夜节律： 体温、心率：昼夜节律和睡眠觉醒节律同步，白天觉醒期，体温较高、心率较快；夜

5、间睡眠时，体温较低，心率较慢。 血压：收缩压和舒张压昼高夜低；平均动脉压也有相同的节律。,12,常见的昼夜节律,单胺类递质的昼夜节律： 脑内5-HT含量昼期高于夜期； 血浆和脑内色苷酸含量的昼夜节律和5-HT正好相反； 鼠脑内多巴胺和去甲肾上腺素峰值都出现在夜间。,13,血液，尿液、唾液成分的昼夜节律 血糖的特点是昼低夜高、胰岛素浓度在明期较低而胰高血糖素浓度在明期较高； 游离脂肪酸含量在明期较高； 血红蛋白、血细胞比容具有晨高夜低的特点；,14,血液，尿液、唾液成分的昼夜节律 总蛋白质、尿酸、血清钾具有昼高夜低的特点， 尿素氮、甘油三脂、无机鳞、血清淀粉酶和碱性磷酸酶则具有夜高昼低的特点；

6、尿中电解质中的钠、钾、磷酸盐和肌酐等谷值在4:008:00，而峰值在正午到傍晚。,15,内分泌具有昼夜节律 各种激素的合成和分泌都有一定的节律，大多有昼夜节律。 人体肾上腺皮质激素的分泌午夜入睡前最少，清晨觉醒后达到峰值； 人体催乳素分泌量夜间睡眠时明显多于白天觉醒时。,16,1. 不同形式的生物节律对疾病的发生发展及转归有影响否?怎么影响? 2.生物节律对药物作用有影响否? 什么影响?,Question,生物节律,影响,3.生物节律、机体功能、药物作用的关系,疾病的发生、发展及转归,人体生理功能,胆汁分泌高峰夜晚,心肌缺血 上午612时最明显,心源性猝死与心肌梗死 最易发生在?,COX活性凌

7、晨最高,Question 1.不同时间给药，其疗效存在差异？ 2.不同时间给药,药物吸收分布代谢排泄有影响否?,胆绞痛峰值?,风湿性关节痛峰值?,上午711时,夜晚,凌晨,Summary,药物,CPh,疾病发生、发展及转归,人体生理机能,药动学 药效学 不良反应,生物节律,Question CPh的意义？CPh的研究内容？,1.根据时辰药理学选择最佳给药时间以充分调动人体积极的抗病因素，使药物治疗适应机体节律,时辰药理学对医药学的指导意义,发挥最佳疗效 避免或减少不良反应 诱导紊乱的人体节律恢复正常,2.为评价药物制剂的时间生物利用度提供依据,3.为阐明药物疗效和毒性反应随时间变化的机制 提供

8、依据,时辰药理学的主要研究内容,时辰药动学（chronopharmacokinetics） 机体的生物节律对药物体内过程的影响 时辰药效学（chronopharmacodynamics） 研究药物在机体生物节律的影响下对机体的作 用，即时辰药效学。,药物理化性质、生物膜面积与结构 胃酸分泌、胃液pH值 胃肠道血流量 胃肠蠕动、胃排空,节律性,一、机体节律性对药物吸收的影响,时辰药动学,口服,影响药物吸收因素,细胞膜两侧浓度差 药物脂溶性 药物解离度,胃酸上午10开始分泌 晚上10点高峰 饭后增加,Question 不同时间给药,吸收不同?,多数脂溶性药物一般清晨吸收比傍晚为佳,保持疗效：？,早

9、上Tmax晚上Tmax 早上Cmax晚上Cmax,机体节律性影响药物吸收,晚上酌情加量,水溶性药物受胃肠pH影响较大，不遵守以上规律,其它给药途径亦存在药物吸收的时辰差异 如：哌替啶 6:0010:00 吸收差 18:3023:00 吸收好（3.5倍） 吗 啡 15:00 吸收最差，效果最弱, 21:00 吸收最好，效果最好,Tmax 早,Cmax 早,Tmax 晚,Cmax 晚,早晨服用较晚上服用Cmax升高，tmax缩短的倾向,机体节律性影响药物吸收,Summary 不同时间点或时间段给药，药物Tmax、Cmax和AUC不同，产生的药效亦就不同。,二、机体昼夜节律对药物分布的影响,Ques

10、tion 影响药物分布的因素有哪些?,药物与血浆蛋白的结合 组织器官的血流量 体液pH值及药物的解离度 药物与组织的亲和力 体内屏障,昼夜节律性,二、机体昼夜节律对药物分布的影响,峰值-16:00 峰值-8:00 谷值-4:00 谷值-4:00,血浆蛋白含量及其生物活性具有昼夜节律,血浆游离药物浓度,血浆蛋白含量 及生物活性,血浆蛋白结合率,上午高 夜间低,下午高 夜间低,？,？,健康成人 老年人,血浆蛋白结合率高的药物，药物动、药效学可能产生节律性,机体昼夜节律对药物分布的影响,结合率80%，表观分布容积小的药物，血浆蛋白 结合率的昼夜节律变化将明显影响其治疗效果,Question 1.根据

11、药物与血浆蛋白结合特点及时辰药理学的观点，分析血浆蛋白结合率80%，Vd低的药物在什么时间用药可降低其毒性? 2.肝肾功能明显减弱的患者,除了减量用药,是否需要注意给药时间?,一般情况下：血浆蛋白结合率白天高，夜间低， 游离浓度-白天低，夜间高,地西泮口服给药与注射给药的药动学时辰变化,29,地西泮,口服给药：早9：00 Cmax升高，tmax缩短，t1/2和AUC无变化 静脉注射给药：早9：00给药，4h内血中总浓度高于晚间给药，血浆蛋白结合率也高,三、机体节律对药物代谢的影响,肝药酶活性,肝血流量,药物在肝代谢,昼夜节律,人肝血流量8:00时最高,14:00最低,主要经肝血流量消除的水溶性

12、药物 -血浆清除率早晨较高,大鼠肝脏环己巴比妥氧化酶活性 14:00最低-给药诱导大鼠睡眠时间最长 22:00最高-诱导大鼠睡眠时间最短,人体代谢磺胺类肝药酶活性 16:00高； 4:00、14:00、20:00很低 人体代谢aspirin肝药酶活性 6:00低，1822:00高,早上给予水溶性药, 首关消除?生物利用度?,四、机体节律性对药物排泄的影响,昼夜节律,肾血流量 肾小球滤过率 尿液pH值,肾排泄率 昼夜节律,肾功能,(生物活动期:好),肾功能昼夜节律-影响亲水性药物肾排泄 生物活动期-亲水性药物的肾排泄较快,反映,尿液pH值节律性对药物排泄的影响 夜间或早晨尿液pH值低 -碱性药物

13、（如苯丙胺）尿排泄率高 白天尿pH值高 -碱性药物（如苯丙胺）尿排泄率低,机体节律性对药物排泄的影响,Question 酸性药物在什么时间用药更易发生中毒？为什么?(原因口服吸收多(pH值低)游离药物浓度高经肾小管重吸收多),酸性尿(夜间或清晨),碱性尿(白天),苯丙胺,苯丙胺,激素类 抗哮喘药物 治疗胃肠病药 非甾体抗炎药 免疫抑制剂 鸦片制剂 治疗精神病的药物,近年来时辰药动学研究中涉及的药物,化疗药 抗生素 抗癌药 心血管系统的药物 强心苷类 抗心绞痛药 高血压药 受体阻断药 钙通道拮抗剂 有机硝酸盐 ACEI,时辰药效学,机体的生物节律,药物吸收、分布、代谢及排泄的时辰差异,剂型/剂量

14、/给药途径/批号相同,同一药物给药时间不同,时辰药效学,药效明显不同,时辰药动学,Question:时辰药理学与传统的量效关系有什么区别？,传统观念：药物强度与药物剂量或浓度呈正比,洋地黄：夜间用药较白天用药，敏感性高40倍 普萘洛尔：14:00用药作用最明显（Cmax和AUC最高） 青霉素皮试：反应峰值23:32,例 夜间和白天服用同剂量的洋地黄类药物 机体对药物的敏感性：夜间白天的40倍 14:00给予普萘洛尔：脉搏和BP下降最明显 2:00给予普萘洛尔：脉搏和BP下降微弱,时辰药效学,青霉素皮试阳性反应率在700 1100最低 2300-最高 降脂药HMG-COA还原酶抑制剂晚上应用效果

15、好,胆固醇合成主要在夜间合成，因此晚间给药作用强,哮喘-夜间发作黎明前加重 晚上服用氨茶碱或-受体激动药更有利 抗胃溃疡药H2受体阻断药-晚上服用 原发性高血压患者-早上服用抗高血压药 继发性高血压患者-晚上服用抗高血压药 NSAIDs治疗风湿性疾病-晚上用药最合适,时辰药效学,茶碱：支气管哮喘多夜间发作，受肾上腺素、组胺等影响，缓释剂晚间给药优于一日两次给药,药物毒性的昼夜节律,药物急性毒性的昼夜节律 尼可刹米皮下注射小鼠LD50 14:00给药死亡率67 %，2:00给药死亡率33% 小鼠注射氨茶碱LD50 12:00用药死亡率63%，16:00给药死亡率75%， 24:004:00给药死亡率仅10%; 药物亚急性毒性和慢性毒性也有昼夜节律 庆大霉素200 mg / kg 大剂量给药后，测定30天内动 物体重下降率，白昼给药动物体重下降率夜间,时辰药理学的临床应用,一、糖皮质激素( GCs) 类药 GCs分泌具有明显的昼夜节律 峰值 早晨7 :008 :00 谷值 午夜0 :00 长期就GC激素治疗 每日晨和隔晨给药，对垂体促肾 上腺皮质的抑制程度最轻,二、心血管系统类药物,正常人血压 明显的昼夜节律性,为双峰一谷型 即清