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1、中国临床肿瘤学会（CSCO） 乳腺癌诊疗指南(2017.V1) 辅助治疗,仅供应专家需求提供学术资料的场合,NP-HER-2017.04-031 Valid Until 2019.04,.,声 明,本资料为仅用于学术会议或活动的专业资料，旨在促进医药信息的沟通和交流，仅供医疗卫生专业人士参考。内容可能含有未在中国批准的临床适应症。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书。 曲妥珠单抗在中国的乳腺癌适应症为： HER2 阳性的转移性乳腺癌：作为单一药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌；与紫杉醇或者多西他赛联合，用于未接受化疗的转移性乳腺癌患者。 乳腺癌辅助治疗：单药适用于接
2、受了手术、含蒽环类抗生素辅助化疗和放疗（如果适用）后的HER2 阳性乳腺癌的辅助治疗。 卡培他滨在中国的乳腺癌适应症为： 乳腺癌联合化疗：卡培他滨可与多西他赛联合用于治疗含蒽环类药物方案化疗失败的转移性乳腺癌。 乳腺癌单药化疗：卡培他滨亦可单独用于治疗对紫杉醇及含蒽环类药物化疗方案均耐药或对紫杉醇耐药和不能再使用蒽环类药物治疗（例如已经接受了累积剂量400 mg/m2 阿霉素或阿霉素同类物）的转移性乳腺癌患者。 T-DM1在中国尚未上市 帕妥珠单抗尚未在中国上市,乳腺癌的术后辅助治疗,（一）辅助治疗前评估及检查 （二）HER-2阳性乳腺癌的辅助治疗 （三）HER-2阴性乳腺癌的辅助化疗 （四）
3、激素受体阳性乳腺癌的辅助内分泌治疗,辅助治疗前评估及检查,辅助治疗前评估及检查,乳腺癌的术后辅助治疗,（一）辅助治疗前评估及检查 （二）HER-2阳性乳腺癌的辅助治疗 （三）HER-2阴性乳腺癌的辅助化疗 （四）激素受体阳性乳腺癌的辅助内分泌治疗,HER2阳性乳腺癌预后差,Sorlie T, et al. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100:8418-8423,P0.01,P0.01,HER2阳性早期乳腺癌至远处转移时间和总生存时间均较短,未接受抗HER2治疗的HER2阳性乳腺癌患者术后复发风险高,Jia WJ, et al. Asian Pac J Cancer
4、 Prev, 2015 (1), 315-320,1999-2010年间，连续纳入709例行保乳手术后患者的回顾性分析，评价乳腺癌亚型与复发的相关性,HER2阳性早期乳腺癌5年复发风险为Luminal A型的4.17倍， 5年远处转移风险为Luminal A型的4.09倍,HER2阳性乳腺癌辅助治疗,HERA：研究设计,主要终点：DFS 次要终点：OS, TTR, TTDR, 心脏安全性,Gianni L, et al. Lancet Oncol 2011; 12:236-244. Jackisch C, et al. 2015 SABCS Abstract PD5-01,HERA：曲妥珠单抗
5、1年辅助治疗， 近70%的患者走向治愈之路,曲妥珠单抗辅助治疗1年, 中位随访10年显示10年DFS达69.3%，DFS获益6.8%，显著降低复发风险达24%,Jackisch C, et al. 2015 SABCS Abstract PD5-01.,临床治愈：WHO定义为10年无病生存,HERA: 曲妥珠单抗辅助治疗1年， 近80%患者获得10年以上长期生存,曲妥珠单抗辅助治疗1年, 中位随访11年OS达79.4%，OS率较观察组增加6.5%，降低死亡风险26% 曲妥珠单抗 2年组和1年组的临床疗效相似,Jackisch C, et al. 2015 SABCS Abstract PD5-
6、01.,HER2阳性乳腺癌辅助治疗 方案选择,NSABP B31/N9831: AC-TH,NSABP B31/NCCTG N9831中位随访8.4年更新 比较AC-TH方案与AC-T方案辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌疗效和安全性的III期临床研究,Perez EA et al.JCO 2014;32:3744-3752,NSABP B-31/N9831联合分析AC-TH,Perez EA et al.JCO 2014;32:3744-3752.,NSABP B31/N9831： AC-TH降低死亡风险37%和复发风险40,自随机分组后时间(年),自随机分组后时间(年),Perez EA et
7、 al.JCO 2014;32:3744-3752,OS,DFS,AC-TH 10年DFS率73.7%，绝对获益11.5%，10年生存率84%，绝对获益8.8%,紫杉醇同步或序贯曲妥珠单抗方案的比较,NCCTG N9831：B组 vs C组,AC = 多柔比星/环磷酰胺 60/600 mg/m2 q3w 4; 紫杉醇 80 mg/m2/wk 12)；曲妥珠单抗 4 mg/kg首剂，然后2 mg/kg qw 52,Romond EH, et al. N Engl J Med 2005; 353:1673-1684.,序贯组(B) 从和NSABP B-31的联合分析中排除,NCCTG N9831：
8、 序贯 vs. 同步：p值没有达到预设显著性水平,Perez EA, et al. J Clin Oncol. 2011; 29:4491-4497,*预先定义的显著性P值为P=0.00116,蒽环序贯紫杉同步曲妥珠单抗是优选方案,HER2阳性乳腺癌辅助治疗 方案选择,BCIRG 006：研究设计,研究剂量 AC: 多柔比星 60 mg/m2 + 环磷酰胺 600 mg/m2 q3w x 4 T: 多西他赛 100 mg/m2 q3w x 4 (75 mg/m2 q3w x 6，当联合卡铂) C: 卡铂 AUC 6 q3w x 6 H: 曲妥珠单抗的用法为化疗期间每周(4 mg/kg 首剂，之
9、后2mg/kg qw), 随后6 mg/kg q3w，作为单药治疗至满12个月的治疗疗程,Slamon D, et al. N Engl J Med 2011; 365:1273-1283. Slamon D, et al.SABCS 2015, S5-04,R,BCIRG006研究中位随访10.3年更新 比较AC-TH、TCH方案与AC-T方案辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌疗效和安全性的III期临床研究,BCIRG 006： AC-TH或TCbH为超过70%患者带来10年无病生存,74.6%,Slamon D, et al.SABCS 2015, S5-04,.,P=0.0005,P0.00
10、01,左心室射血分数LVEF10%的患者例数,Slamon D, et al.SABCS 2015, S5-04,BCIRG 006：心脏安全性数据,心源性死亡事件和充血性心力衰竭(CHF),BCIRG 006：心脏安全性数据,Time since randomization (months),Slamon D, et al.SABCS 2015, S5-04,BCIRG 006 平均左室射血分数 连续观察数据,BCIRG006：中位随访10.3年更新,AC-TH和TCH组维持了相对于不含曲妥珠单抗的对照组AC-T的长期显著性获益 整体人群或高危人群TCH组和AC-TH组DFS无显著差异 TC
11、H组慢性心衰和LVEF下降10%事件相对较少 HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗，对于有心脏基础疾病的患者可选择TCbH方案,Slamon D, et al.SABCS 2015, S5-04,小结：曲妥珠单抗辅助治疗奠定 HER2阳性早期乳腺癌患者治疗基础,Goldhirsch A, et al. Lancet 2013; 382: 102128. 2. Perez EA, et al. SABCS 2012.; 3. Slamon D, et al. 2011,HER2阳性乳腺癌辅助治疗 方案选择,TC4H治疗HER2阳性早期乳腺癌：研究设计,研究背景 既往结果表明与多柔比星联合环磷酰胺相比，
12、多西他赛联合环磷酰胺能够改善早期乳腺癌患者的DFS以及OS 研究目的 评估在非蒽环类治疗方案 (多西他赛+环磷酰胺)中增加1年曲妥珠单抗，用于治疗HER2-扩增的早期乳腺癌患者的疗效，并评估是否该方案在TOP2A-扩增和TOP2A-非扩增疾病中是否等效 主要终点 在TOP2A-扩增和TOP2A-非扩增患者中的2年DFS率 在意向治疗人群中进行分析,Jones SE, et al. Lancet Oncol 2013,HER2-扩增的可手术、组织学确认的浸润性早期乳腺癌 年龄18-75岁 ECOG PS 1 N=493,4 x q21d 多西他赛 75 mg/m2，iv 环磷酰胺 600 mg/
13、m2，iv 曲妥珠单抗 4 mg/kg (负荷剂量) d1，2 mg/kg d1，8和15，iv,曲妥珠单抗 6 mg/kg q3w，持续1年,Jones SE, et al. Lancet Oncol 2013,TC4H治疗HER2阳性早期乳腺癌： DFS和OS,意向治疗人群 (ITT)的DFS和OS,TC4H治疗HER2阳性早期乳腺癌： DFS和OS,多变量分析表明，淋巴结阳性 (HR 2.66，95% CI 0.91-7.82，p=0.08)和雌激素受体-阴性 (HR 0.41,雌激素受体-阳性 vs.阴性，95% CI 0.14-0.19，p=0.10)为DFS的潜在预后因素，但是这些
14、因素均无统计学显著性 由于发生的事件不足，无法进行OS的多变量分析,时间 (月),时间 (月),Jones SE, et al. Lancet Oncol 2013,2年DFS：97.8%,2年OS：99.2%,Tolaney SM, et al. N Engl J Med 2013; 372(2):134-141.,T,T,T,T,T,T,T,T,T,T,T,T,T,HER2+ 淋巴结阴性 3cm N=406,紫杉醇 80 mg/m2 + 曲妥珠单抗 2 mg/kg qw 12,随后曲妥珠单抗 6 mg/kg q3w 13,APT：wPH辅助治疗HER2阳性、 淋巴结阴性乳腺癌的II期临床试
15、验,APT：入组人群特征,Tolaney SM, et al. N Engl J Med 2013; 372(2):134-141.,APT：3年DFS,Tolaney SM, et al. N Engl J Med 2013; 372(2):134-141.,APT：不同肿瘤大小的3年DFS,Tolaney SM, et al. N Engl J Med 2013; 372(2):134-141.,APT：不同HR状态的3年DFS,Tolaney SM, et al. N Engl J Med 2013; 372(2):134-141.,小结：HER2阳性早期乳腺癌关键临床研究,人表皮生长因
16、子受体2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识2016,HER2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗 关于肿瘤大小的适应证,注：目前并无微浸润患者能从靶向辅助治疗中获益的明确证据，因此这部分患者不在辅助治疗人群的讨论范围内,HER2阳性乳腺癌辅助治疗 注意事项,HERA研究交叉人群分析：患者分布,Gianni L, et al. Lancet Oncol 2011; 12:236-244.,辅助治疗延迟使用H：仍获益,HERA研究中有885名由观察组交叉至曲妥珠单抗组 术后初始未接受曲妥珠单抗治疗的患者，2年内开始曲妥珠单抗辅助治疗1年的患者复发风险显著降低，5年内开始使用曲妥珠单抗辅助治疗1年仍可获益,Gianni L, et al. Lancet Oncol 2011; 12:236-244.,HER2阳性乳腺癌辅助治疗 注意事项,HER2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗时长,PHARE：6个月vs1年曲妥珠 单抗辅助治疗III期随机
