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1、中国重症肌无力诊断和治疗指南,1,一、概念 重症肌无力(myasthenia gravis,MG)是一种由乙酰胆碱受体(AChR)抗体介导、细胞免疫依赖、补体参与,累及神经肌肉接头突触后膜,引起神经肌肉接头传递障碍,出现骨骼肌收缩无力的获得性自身免疫性疾病。极少部分MG 患者由抗-MuSK(musclespecific kinase )抗体、抗LRP4 (low-densitylipoproteinreceptor-related protein 4)抗体介导。,2,二、流行病学资料 年平均发病率约为8.0-20.0/10 万人。MG 在各个年龄阶段均可发病。在40 岁之前,女性发病率高于男性
2、;在40-50 岁之间男女发病率相当;在50 岁之后,男性发病率略高于女性。,3,三、临床表现,骨骼肌无力表现为波动性和易疲劳性,晨轻暮重,活动后加重,休息和应用胆碱酯酶抑制剂后症状明显缓解、减轻。 全身骨骼肌均可受累。 颅神经支配的肌肉较脊神经支配的肌肉更易受累。 发病早期可单独出现眼外肌、咽喉肌或肢体肌肉无力。 经常从一组肌群无力开始,逐渐累及到其他肌群,直到全身肌无力。 部分患者短期内出现全身肌肉收缩无力,甚至发生肌无力危象。,4,受累肌群,眼外肌：对称或非对称性上睑下垂和/或双眼复视，是MG 最常见的首发症状，见于80%以上的MG 患者；还可出现交替性上睑下垂、双侧上睑下垂、眼球活动障
3、碍等。瞳孔大小正常,对光反应正常。 面肌：眼睑闭合不全、鼓腮漏气、鼻唇沟变浅、苦笑或呈肌病面容。 咀嚼肌：咀嚼困难。 咽喉肌：吞咽困难、饮水呛咳、构音障碍、鼻音及声音嘶哑等。 颈肌：以屈肌为著，出现头颈活动障碍、抬头困难或不能。 肢体各组肌群：肌无力症状以近端为著。 呼吸肌：呼吸困难、无力，部分病人可出现肌无力危象，需行人工辅助呼吸。,5,四、临床分类（改良Osserman 分型）,型：眼肌型，病变仅局限于眼外肌，两年之内其他肌群不受累。 型：全身型，有一组以上肌群受累。 A 型：轻度全身型，四肢肌群轻度受累，伴或不伴眼外肌 受累，通常无咀嚼、吞咽和构音障碍，生活能自理。 B 型：中度全身型，
4、四肢肌群中度受累，伴或不伴眼外肌 受累，通常有咀嚼、吞咽和构音障碍，生活自理困难。 型：重度激进型，起病急、进展快。发病数周或数月内累及咽喉肌；半年内累及呼吸肌，伴或不伴眼外肌受累,生活不能自理。 型：迟发重度型，隐袭起病，缓慢进展。两年内逐渐进展，由、A、B 型进展，累及呼吸肌。 型：肌萎缩型，起病半年内可出现骨骼肌萎缩、无力。,6,五、实验室检查,1、甲基硫酸新斯的明试验： 成人肌内注射1.0-1.5mg，如有过量反应，可予以肌肉注射阿托品0.5mg，以消除其M 胆碱样不良反应；儿童可按0.02-0.03mg/kg，最大用药剂量不超过1.0mg。 注射前可参照MG 临床绝对评分标准。选取肌
5、无力症状最明显的肌群，记录一次肌力，注射后每10 分钟记录一次，持续记录60 分钟。以改善最显著时的单项绝对分数，依照公式计算相对评分作为试验结果判定值。相对评分=(试验前该项记录评分-注射后每次记录评分) /试验前该项记录评分100%，作为试验结果判定值。其中25%为阴性，25%-60%为可疑阳性，60%为阳性 。 如检测结果为阴性，不能排除MG的诊断。,7,8,9,2、肌电图检查：,(1) 低频重复神经电刺激(RNS)： 指采用低频(2-5Hz)超强重复电刺激神经干，在相应肌肉记录复合肌肉动作电位。常规检测的神经包括面神经、副神经、腋神经和尺神经。持续时间为3 秒，结果判断用第4 或5 波
6、与第1 波的波幅相比较，波幅衰竭10%以上为阳性，称为波幅递减。 服用胆碱酯酶抑制剂的MG患者需停药12-18 小时后做此项检查，但需要充分考虑病情。 与突触前膜病变鉴别时需要进行高频RNS(10-20Hz)检测，结果判断主要依据波幅递增的程度(递增100%以上为异常,称为波幅递增)。,10,(2) 单纤维肌电图(SFEMG):,使用特殊的单纤维针电极通过测定“颤抖” (Jitter)研究神经-肌肉传递功能，“颤抖”通常15-35 s；超过55 s 为“颤抖增宽”，一块肌肉记录20 个“颤抖”中有2 个或2 个以上大于55 s 则为异常。检测过程中出现阻滞(block)也判定为异常。 SFEM
7、G 并非常规的检测手段，敏感性高。主要用于眼肌型MG 或临床怀疑MG 但RNS 未见异常的患者。 SFEMG 不受胆碱酯酶抑制剂影响。,11,3.相关血清抗体的检测:,(1) 骨骼肌乙酰胆碱受体(AChR)抗体: 为诊断MG 的特异性抗体。约50%-60%的单纯眼肌型MG 患者血中可检测到AChR 抗体；约85%-90%的全身型MG 患者血中可检测到AChR 抗体。 结合肌无力病史，如抗体检测结果阳性则可以确立MG 诊断。如检测结果为阴性，不能排除MG 诊断。,12,(2) 抗骨骼肌特异性受体酪氨酸激酶(抗-MuSK)抗体:,在部分AChR 抗体阴性的全身型MG 患者血中可检测到抗-MuSK
8、抗体，其余患者可能存在抗LRP-4 抗体、以及某些神经肌肉接头未知抗原的其他抗体或因抗体水平和/或亲和力过低而无法被现有技术手段检测到。 抗-MuSK 抗体阳性率，欧美国家患者较亚洲国家患者高。,13,(3)抗横纹肌抗体:,包括抗titin 抗体、抗RyR 抗体等。 此类抗体在伴有胸腺瘤、病情较重的晚发型MG 或对常规治疗不敏感的MG 患者中阳性率较高。 对MG 诊断无直接帮助，可以作为提示和筛查胸腺瘤的标志物。抗横纹肌抗体阳性则可能提示MG 患者伴有胸腺肿瘤。,14,4、胸腺影像学检查,约20%-25%左右的MG 患者伴有胸腺肿瘤,约80%左右的MG 患者伴有胸腺异常;约20%-25%胸腺肿
9、瘤患者可出现MG 症状。 纵膈CT，胸腺肿瘤检出率可达94%，部分MG 患者的胸腺肿瘤需行增强CT 扫描或核磁共振检查才能被发现。,15,六、诊断与鉴别诊断,1、诊断依据 (1)临床表现：某些特定的横纹肌群肌无力呈斑片状分布，表现出波动性和易疲劳性；肌无力症状晨轻暮重，持续活动后加重，休息后缓解、好转。通常以眼外肌受累最常见。 (2)药理学表现：新斯的明试验阳性。 (3)神经电生理检查：RNS 检查低频刺激波幅递减10%以上；SFEMG 测定的“颤抖”增宽、伴或不伴有阻滞。 (4)抗体：多数全身型MG 患者血中可检测到AChR 抗体，或在极少部分MG 患者中可检测到抗-MuSK 抗体、抗LRP
10、-4 抗体。 在具有MG 典型临床特征的基础上，具备药理学特征和/或神经电生理学特征，临床上则可诊断为MG。有条件的单位可检测患者血清抗AChR 抗体等，有助于进一步明确诊断。需除外其他疾病。,16,2、鉴别诊断,(1)眼肌型MG 的鉴别诊断 Miller-Fisher 综合征：属于Guillain-Barr综合征变异型，表现为急性眼外肌麻痹；共济失调和腱反射消失；肌电图示神经传导速度减慢；脑脊液有蛋白-细胞分离现象，在部分病人可检测到GQ1b 抗体。 慢性进行性眼外肌麻痹(CPEO)：属于线粒体脑肌病，表现为双侧进展性无波动性眼睑下垂、眼外肌麻痹，可伴近端肢体无力。肌电图示肌源性损害，少数患
11、者可伴有周围神经传导速度减慢。血乳酸轻度增高，肌肉活检和基因检测有助于诊断。 眼咽型肌营养不良(OPMD)：属于进行性肌营养不良症，表现为无波动性的眼睑下垂，斜视明显，但无复视。肌电图示肌源性损害。血清肌酶轻度增高，肌肉活检和基因检测有助于诊断。 眶内占位病变：眶内肿瘤、脓肿或炎性假瘤等所致，表现为眼外肌麻痹并伴结膜充血、眼球突出、眼睑水肿。眼眶MRI、CT 或超声检查有助于诊断。 Graves 眼病：属于自身免疫性甲状腺病，表现为自限性眼外肌无力、眼睑退缩，不伴眼睑下垂。眼眶CT 显示眼外肌肿胀，甲功提示甲状腺功能亢进或减退，抗TSH 受体抗体(TRab)阳性或滴度高于界值。 Meige 综
12、合征：属于锥体外系疾病,表现为单侧或双侧眼睑痉挛、眼裂变小,伴有面、下颌和舌肌非节律性强直性痉挛。服用多巴胺受体拮抗剂或局部注射A 型肉毒毒素治疗有效。,17,(2)全身型MG 的鉴别诊断,Guillain-Barr综合征：免疫介导的急性炎性周围神经病，表现为弛缓性肢体肌无力，腱反射减低或消失。肌电图示运动神经传导潜伏期延长、传导速度减慢、阻滞、异常波形离散等。脑脊液有蛋白-细胞分离现象。 慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)：免疫介导的慢性感觉运动周围神经病，表现为弛缓性肢体肌无力，套式感觉减退，腱反射减低或消失。肌电图示运动或感觉神经传导速度减慢、波幅降低和传导阻滞。脑脊液有蛋白-细胞
13、分离现象，周围神经活检有助于诊断。 Lambert-Eaton 综合征：免疫介导的累及神经肌肉接头突触前膜电压依赖性钙通道的疾病，表现为肢体近端无力、易疲劳，短暂用力后肌力增强，持续收缩后病态疲劳伴有自主神经症状(口干、体位性低血压、胃肠道运动迟缓、瞳孔扩大等)。肌电图示低频重复电刺激可见波幅递减，高频重复电刺激可见波幅明显递增。多继发于小细胞肺癌，也可并发于其它恶性肿瘤。 进行性脊肌萎缩(PSMA)：属于运动神经元病的亚型，表现为弛缓性肢体肌无力和萎缩、肌束震颤、腱反射减低或消失。肌电图呈典型神经源性改变。静息状态下可见纤颤电位、正锐波，有时可见束颤电位，轻收缩时运动单位电位时限增宽、波幅增
14、大、多相波增加，最大用力收缩时运动单位电位减少，呈单纯相或混合相。神经传导速度正常或接近正常范围，感觉神经传导速度正常。 多发性肌炎：多种原因导致的骨骼肌间质性炎性病变，表现为进行性加重的弛缓性肢体肌无力和疼痛。肌电图示肌源性损害。心肌酶显著升高。肌肉活检有助于诊断。糖皮质激素治疗有效。 肉毒中毒：肉毒杆菌毒素累及神经肌肉接头突触前膜所致，表现为眼外肌麻痹、瞳孔扩大和对光反射迟钝，吞咽、构音、咀嚼无力，肢体对称性弛缓性瘫痪，可累及呼吸肌可伴有LEMS 样的自主神经症状。肌电图示低频重复电刺激无明显递减，高频重复电刺激可使波幅增高或无反应，取决于中毒程度。对食物进行肉毒杆菌分离及毒素鉴定。 代谢
15、性肌病：肌肉代谢酶、脂质代谢或线粒体受损所致肌肉疾病，表现为弛缓性肢体肌无力，不能耐受疲劳，腱反射减低或消失，伴有其他器官受损。肌电图示肌源性损害。心肌酶正常或轻微升高。肌肉活检和基因检测有助于诊断。,18,七、治疗,1、治疗方法 (1)胆碱酯酶抑制剂（溴化吡啶斯的明最常用）治疗： 适应症：所有类型MG 的一线药物，用于改善临床症状，特别是新近诊断患者的初始治疗，并可作为单药长期治疗轻型MG 患者 。 用法：不宜单独长期使用胆碱酯酶抑制剂，其剂量应个体化，一般应配合其他免疫抑制药物联合治疗。国内，一般最大剂量为480mg/日，分3-4 次口服。 副作用：恶心、腹泻、胃肠痉挛、心动过缓和口腔及呼
16、吸道分泌物增多等。,19,(2)免疫抑制药物治疗,糖皮质激素（醋酸泼尼松、甲基强的松龙、地塞米松）： 适应症：是治疗MG 的一线药物。 作用机制：强大的抗炎及免疫抑制作用。 使用方法：一般用法：醋酸泼尼松0.5-1.0mg/kg/d 晨顿服；小剂量递增法：醋酸泼尼松20mg/d晨顿服，每3 天增加醋酸泼尼松5.0mg 直至足量(60-80mg)。通常2 周内起效，6-8 周效果最为显著。冲击治疗（如病情危重，在经良好医患沟通基础上并做好充分机械通气准备下）：甲基强的松龙1000mg/d，连续静脉滴注3 天，然后改为500mg/d，静脉滴注2 天；或者地塞米松10-20mg/d，静脉滴注1 周；冲击治疗后改为醋酸泼尼松或者甲基强的松龙晨顿服。视病情变化调整药物剂量，醋酸泼尼松或甲基强的松龙减量需要根据患者病情改善情况应个体化，如病情稳定并趋好转，可维持4-16 周后逐渐减量；一般情况下逐渐减少醋酸泼尼松用量，每2-4 周减5-10mg，至20mg 左右后每4-8 周减5mg，酌情隔日服用最低有效剂量。过快减量可致病情反复、加
