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1、药源性疾病与防治,1,药源性疾病（drug-induced disease, DID） 是指在防治疾病过程中，所用药物因药物本身的作用、药物相互作用以及药物使用引起机体某个（或几个）器官或局部组织发生功能性或器质性损害而出现各种临床症状和体征的疾病。,药源性疾病的概念,2,药品不良反应 是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应 药品不良反应报告和监测管理办法,药品不良反应,3,药源性疾病 vs 药品不良反应,药源性疾病,药品不良反应,不仅包括正常用法用量情况所产生的不良反应 也包括因误用、超剂量应用、错用及应用不合理和药物中毒等情况所引发的疾病 一般呈现反应较重而且持
2、续时间较长，有些会伴随终生 某些药源性疾病是药品不良反应在一定条件下产生的后果,在正常剂量和正常用法下出现的 排除了药物过量、药物滥用、不依从用药和用药差错的情况,4,药源性疾病尚无统一的分类及分类标准，常见以下分类方法： 1.按病因学分类 A型反应 涉及影响药效学和药动学及药物类型差异所致的各种情况。指由于药理作用增强所导致的和剂量相关的药源性疾病 发生率高70%-80%，病死率低 如氨基糖苷类抗菌药物引发的耳聋；抗凝血药引起的出血 此类属于“量效关系密切型”，提示药物的药理特性和剂量有关 B型反应 主要由药物的异常性与病人的免疫反应和遗传药理学因素相关 发生率低20%-30%，病死率高，难
3、预测 此类属于“量效关系不密切型”，反应与药物的药理作用无关,药源性疾病的分类,5,2.按发病的快慢和病程分类 急性：急性肾衰 慢性：慢性荨麻疹 3.按受损器官系统分类 药源性肝病 药源性肾病,药源性疾病的分类,6,4.按病理改变分类 功能性改变： 抗胆碱和神经节阻断药引起无力性肠梗阻，利血平引起心动过缓 器质性改变： 炎症型：药物性皮炎 增生型：苯妥英钠引起齿龈增生 血管栓塞型：药物变态反应引起血管神经性水肿，造影剂引起的血管栓塞 胚胎型：妊娠期引起胎儿畸形或脏器发育不全 赘生与癌变型：药物致癌变 ,药源性疾病的分类,7,患者因素 年龄：老年人、儿童 性别 妊娠 遗传因素 病理状态 药物因素
4、 药物本身的作用 药物相互作用,诱发因素,患者生理功能具有相应特点 造成了药动学改变,8,患者因素 年龄：老年人、儿童 性别 妊娠 遗传因素 病理状态 药物因素 药物本身的作用 药物相互作用,诱发因素,9,10,老年人的药动学特点,吸收 胃酸缺乏致胃液酸度下降 胃排空速度减慢，药物进入小肠时间延迟 胃肠及肝脏血流量减少，减慢药物的吸收速率 胃肠道内液体量减少，使不易溶解的药物如氨苄西林的吸收减慢,分布 脂溶性药物分布范围增大，水溶性药物分布范围减少 蛋白结合率减弱,11,老年人的药动学特点,代谢 主要代谢器官-肝脏 肝血流量降低 白蛋白合成减少 微粒体酶系统活力降低 代谢减弱，半衰期延长,排泄
5、 主要排泄器官-肾脏 肾实质重量及血流量减少 肾小球滤过率降低 肾小管分泌功能和肌酐清除率下降 药物排泄能力下降，排泄速度减慢，半衰期延长,儿童药代动力学特点,吸收,分布,婴幼儿胃液pH值偏高, 胃排空时间长, 口服药物吸收不规则, 个体差异大 皮下脂肪组织较少, 血流缓慢, 皮下注射药物吸收缓慢,药物血浆蛋白结合率低, 游离血药浓度高, 药效加强 血脑屏障发育不完善, 一些药物易透过血脑屏障在脑组织中蓄积引起神经系统反应。如儿童注射头孢哌酮舒巴坦引起烦躁不安等精神症状,12,儿童药代动力学特点,代谢,排泄,婴幼儿肾脏功能未成熟，肾小球滤过率低，药物排除减少, 药物易在体内蓄积 儿童新陈代谢旺
6、盛，循环时间短，对某些药物排泄较快,肝细胞酶系统发育尚未成熟, 在酶参与下的氧化、还原、水解、结合能力弱，药物代谢缓慢，血中半衰期延长,13,14,老年人举例：,患者，82岁，因继发性真红细胞增多症合并肺部感染入院 入院后联合给予静脉滴注头孢噻肟钠2g，bid+左氧氟沙星0.5g qd 第1天患者背部出现粟粒样皮疹，给予扑尔敏4mg口服，当天晚上皮疹由潮红色转为淡红色，症状减轻 第2天继续治疗 ，当输入左氧氟沙星10min左右时，患者出现目光游移、痴呆现象，继而惊恐、烦躁，对家人不能辨认，言语错乱，出现不自主下床活动，幻听，问话与回答偏离，大小便失禁 立即停药，给予地西泮治疗后入睡，1h后又出
7、现上述症状，在输液中加入地塞米松5mg，肌注非那根25mg，12h后上述症状逐渐消失,分析：,15,患者因素 年龄：老年人、儿童 性别 妊娠 遗传因素 病理状态 药物因素 药物本身的作用 药物相互作用,诱发因素,药源性疾病的发生率一般女性高于男性 保泰松引起的粒细胞缺乏症女性为男性的3倍 氯霉素引起的再生障碍性贫血女性为男性的2倍 药源性红斑狼疮女性多见 . 男性易于出现硫唑嘌呤和阿莫西林-克拉维酸诱导的肝损伤,16,患者因素 年龄：老年人、儿童 性别 妊娠 遗传因素 病理状态 药物因素 药物本身的作用 药物相互作用,诱发因素,17,妊娠期药代动力学特点,吸收,分布,由于孕激素影响，胃酸分泌减
8、少 胃排空时间延长 胃肠道平滑肌张力减退 肠蠕动减弱 口服药物的吸收延缓，峰值后推、偏低,血容量增加，血浆增加多于红细胞，血液稀释，分布容积明显增加 血浆蛋白含量降低，白蛋白下降更为明显，药物与白蛋白结合减少，使血液内游离药物增多,18,妊娠期药代动力学特点,代谢,排泄,妊娠期肝脏酶系统功能发生变化，肝脏对药物的生物转化功能下降 容易产生药物蓄积中毒,心搏出量和肾血流量增加，肾小球滤过率增加，主要从尿中排出的药物，从肾排出的过程加快。 晚期和妊高症患者肾血流量减少，使由肾排出的药物作用延缓，药物排泄减慢，反使药物容易在体内蓄积,19,20,胎儿的药代动力学特点-吸收,Text in here,
9、Text in here,Text in here,VSM的厚度面积,药物 解离程度,胎盘 通透性,胎盘 血流量,与蛋白结合能力,药物 分子量,药物 脂溶性,影响药物进入胎儿体内的因素,胎盘的血管合体膜(VSM),胎儿吞饮羊水经胃肠道吸收,21,胎儿的药代动力学特点-分布,1,2,3,4,血循环量对胎儿体内药物分布影响大,肝血流量大，药物浓度较高，形成胎儿的肝脏首关效应,脑血流量大，且胎儿血脑屏障发育不完全，药物易进入中枢神经系统,一部分脐静脉血经静脉导管绕过肝脏，直接进入右心房，活性药物直接到达心脏和中枢神经系统的浓度提高,22,胎儿的药代动力学特点,代谢,排泄,肝脏代谢 自妊娠三个月起，富
10、含微粒体酶的滑面内质网开始出现在胎儿体内，胎儿肝脏开始具有代谢药物的能力并逐渐成熟。 肝外代谢 作用较成人大 主要发生在胎盘和肾上腺,妊娠1114周胎儿肾有排泄作用，但肾小球滤过率低，药物及其代谢产物排泄慢 经肾排泄的药物或代谢物会转入羊水被胎儿吞咽再吸收。 药物及其代谢产物通过胎盘屏障向母体转运是最终排泄途径,妊娠期各阶段对药物敏感性,晚期,早期,妊娠前期 妊娠前母体接触致畸危险性药物，或父体应用致畸 危险性药物可能引起胚胎发育异常,妊娠早期 着床前期高度敏感，如受到药物损害严重，可造 成极早期的流产 受孕后3-12周胚胎、胎儿各器官处于高度分化、 迅速发育阶段，可能导致某些系统和器官畸形，
11、 妊娠12周内是药物致畸最敏感的时期。,妊娠中期和晚期 药物对胎儿致畸的可能性减少 但神经系统在妊娠期间是持续发育的，药物致畸的影响 一直存在、未完全分化的器官如生殖器、眼、牙等亦有影响,23,20世纪60年代初发生的沙利度胺（反应停）事件，导致万余海豹肢畸胎 1957年首先在德国上市，治疗孕妇的妊娠呕吐，不久在十几个国家中使用 1961年，报告了海豹肢畸形儿的病例，经调查，证明畸形与母亲服用反应停有关 造成海豹肢畸形儿1万多例 “反应停”的副作用则发生于怀孕初期（怀孕前三个月），即婴儿四肢形成的时期。,妊娠举例：,24,患者因素 年龄：老年人、儿童 性别 妊娠 遗传因素 病理状态 药物因素
12、药物本身的作用 药物相互作用,诱发因素,遗传基因差别造成人类对药物反应的不同,25,男童，3岁，腹泻自服痢特灵（呋喃唑酮）1天后出现酱油色尿，同时出现面色苍白进行性加重，伴恶心、呕吐、纳差、乏力。曾祖父有溶血性贫血史 入院后诊断为溶血性贫血 经查：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷,遗传因素举例-1：,葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷 患者体内葡萄糖在红细胞内的磷酸戊糖旁路代谢障碍，还原型谷胱甘肽产生减少，红细胞的稳定性减弱 这类患者应用氧化性药物 时，由于红细胞膜含巯基（-SH）的蛋白质和酶被氧化而致溶血 禁用：磺胺药、阿司匹林、呋喃唑酮、硝基咪唑类、氯霉素、伯氨喹啉、氯喹、大量维生素K、蚕豆等等,26,
13、患者，女，83岁，主因“发作性胸痛20余年，PCI术后34天”于2015年9月12日入院。1月前曾因“急性非ST段抬高型心肌梗死”入院行PCI术，于RCA病变处植入支架3枚，本次入院目的为处理余病变血管。既往“高血压病”病史20余年，发现糖耐量异常1年余。对“左氧氟沙星、头孢氨苄、低分子肝素、洛索洛芬钠片”药物过敏 入院诊断：冠心病、亚急性心肌梗死；高血压病；空腹血糖受损；间质性肺炎；脂肪肝；甲状腺结节 入院后对症给予抗心肌缺血、抗血小板、降压、改善微循环等治疗。患者上次住院期间发现血尿酸升高，给予别嘌醇片0.1g po qd降尿酸，用药14天后患者背部出现红色皮疹伴瘙痒，逐渐向四肢扩展，患者
14、在家自服抗过敏药物（具体不详）效果不理想。本次入院后症状加重，查体躯干、四肢布红色斑片，多数已融合成大片，压之可褪色,遗传因素举例-2：,27,28,29,入院后给予依巴斯汀片10mg po qd，复方吲哚美辛酊、曲安奈德益康唑乳膏外用等抗过敏措施，效果不理想。 9月16日行别嘌醇基因检测。,别嘌醇诱发的史蒂芬-约翰逊与中毒表皮性坏死综合征（SJS-TEN）皮肤反应与患者携带的人类白血球抗原基因型（HLA-B*5801）有高度的相关性。,根据基因检测结果，停用别嘌醇，开始使用糖皮质激素治疗，使用糖皮质激素1周后，出现肺部感染、尿路感染，继之肺部曲霉菌感染，血小板计数降为2*109/L。 住院总
15、花费：305046.02元（9.12入院，再次植入支架，感染控制）,30,卡马西平可致罕见的中毒性表皮坏死松懈症 （TEN） 和Stevens-Johnson 综合征 （SJS）,HLA-B*1502有关，基因检测,遗传因素举例-3：,31,卡 马 西 平,32,33,异烟肼（周围神经毒性）-乙酰肼（强肝毒性） 慢乙酰化者：造成药物蓄积 容易发生周围神经病变 快乙酰化者：产生大量肝毒性代谢物乙酰肼 容易引起肝脏毒性 在中国人中慢代谢型约占25.6%，快代谢型约占49.3%；慢代谢型在白种人中占50%60%,N-乙酰化酶,遗传因素举例-4：,患者因素 年龄：老年人、儿童 性别 妊娠 遗传因素 病
16、理状态 药物因素 药物本身的作用 药物相互作用,诱发因素,当机体处于疾病状态时，对药物的处置会发生一系列的改变，改变药动学及药效学 如肝脏疾病、肾脏疾病时，代谢延缓，清除降低 原有慢性肝病、肾功能不全、免疫功能紊乱和营养不良的患者均可增加机体对药物毒性的易感性,34,甲亢病人更易发生肝损害 甲亢时机体代谢亢进，肝细胞处于缺氧状态，严重时会发生肝小叶中心性坏死 甲亢时，高速率的分解代谢过程致使肝糖原耗损增加，必需氨基酸和维生素等营养物质消耗过多；胃肠吸收功能减退，造成肝脏营养不良，易于发生药物性肝损害 抗甲状腺药物在肝内代谢，可产生一些毒性产物如亲电基、氧自由基、过氧化物等，可导致细胞坏死，并影响胆汁排泌，加重肝内胆汁淤积,病理状态举例：,35,结核病患者中HBsAg阳性的携带者在应用抗结核药物治疗时发生肝损害的几率比无HB
