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1、干燥综合征,(Sjogrens syndrome ),泌尿内科,概述 发病机制 临床表现 诊断 治疗 病例分析,概 述,干燥综合征是一种主要累及外分泌腺体的慢性炎症性自身免疫病。由于其免疫性炎症反应主要表现在外分泌腺体的上皮细胞，故又名自身免疫性外分泌腺体上皮细胞炎或自身免疫性外分泌病。,概 述,临床除有唾液腺和泪腺受损功能下降而出现口干、眼干外，尚有其他外分泌腺及腺体外其他器官受累而出现多系统损害的症状。 其血清中则有多种自身抗体和高免疫球蛋白血症。,以口眼干燥为主要临床表现、外分泌腺淋巴细胞浸润为特征的全身性自身免疫病 易感人群：年龄40-60岁，男:女为1 : 9 我国患病率0.77%，
2、老年人5% 临床特点：1. 口眼干燥为主要特点 2. 多系统损害：肺、肝、肾、 淋巴系统等 病因：1. 病毒：EBV、 CMV、HTLV-1、 HCV、HIV 2. 遗传：HLA-B8、-DR3、-DW52、 DQA1*0501 原发性和继发性两类,概 述,骨科,风湿免疫科,眼科,血液科,消化科,原发干燥 综合征,口腔科,肾内科,呼吸科,涉及多个学科,流行病学,患病率 中国(1992年) 哥本哈根标准：患病率0.77% 圣地亚哥标准：患病率0.29%,原发性干燥综合征与HLA的关连,概述 发病机制 临床表现 诊断 治疗 病例分析,激活自身免疫反应的环境因素,CMV病毒：SS血清中出现抗体。 E
3、B病毒：唾液腺中病毒抗原高表达。 逆转录病毒：HTLV-1高表达，抗体阳性。 原癌基因：c-myc基因的mRNA表达。,发病机制,遗传因素：HLA-B8、DR3等。 自身免疫持久化：B细胞多/单克隆性免疫增殖异常。 淋巴细胞、细胞因子和免疫病理损伤。 水分子通道蛋白：在外分泌腺中的分布和转运异常。 M3型毒蕈碱样受体：抗M3R抗体阻断乙酰胆碱对腺体分泌信息的传递。,SS患者外周血的免疫异常,高 球蛋白血症 多种自身抗体（ANA、RF、SSA、SSB、AaFA，M3R，ect） 多克隆免疫球蛋白升高 T细胞亚群功能异常 NK细胞功能下降 B细胞增加,分子水平,细胞水平,免疫异常 = 免疫功能低下
4、,自身抗体,ANA 、抗 SSA抗体 及抗胞衬蛋白抗体在女性较男性更常见, 另外，抗CCP 抗体在原发SS中的阳性率约 (4% F/18% M). 男性患者SS的诊断更依赖于病理。,SS患者唾液腺的免疫异常,CD4 +、CD45RO + T细胞浸润 B细胞活化 NK细胞 自身抗体和免疫球蛋白 黏附分子表达增强 腺上皮细胞HLA-DR表达异常,病毒感染与口干症,携带HLA-DQB1*02 基因的人群感染丙型肝炎病毒后易出现sicca 综合征,基本病理特点,腺体间质的淋巴细胞浸润 外分泌腺上皮细胞破坏和萎缩 血管炎：血管周围淋巴细胞 浆细胞浸润 炎性渗出,概述 发病机制 临床表现 诊断 治疗 病例
5、分析,原发SS的系统性表现,系统损害 阳性率% 关节痛 94 关节炎 17 肌痛 54 皮肤血管炎 26 系统性血管炎 13 雷诺现象 8 肺部疾病 44 肾病 8,系统损害 阳性率% 贫血 10 白细胞减少 42 淋巴结病 50 脾大 23 恶性淋巴瘤 14 CNS表现 13 外周性神经表现 15 胃肠道表现 24,原发SS的首发症状,明显口干、眼干 反复腮腺肿痛 反复关节炎、关节无畸形 WBC、PLT降低 不明原因肝功能异常 肾小管酸中毒表现 肺间质纤维化表现 本院资料：50%以口干/眼干为首发表现,原发SS的系统性表现,关节炎：非骨质破坏性 肺部表现：肺间质纤维化、肺动脉高压 血液系统：
6、一系或三系减少 肾脏：肾小管功能异常 消化系统：自身免疫性肝炎等 皮肤：双下肢紫癜,pSS和肾脏损害,肾脏是pSS最常见的受累器官之一,文献报道其发生率为18.4% 67%。 pSS肾脏损害主要表现为: ( 1)间质性肾炎:肾小管性酸中毒、肾性尿崩症、肾钙化、范可尼综合征、肾小管性蛋白尿。 (2)血管炎:小动脉炎、坏死性小动脉炎。 ( 3)肾小球肾炎:膜性肾小球肾炎、膜增生性肾小球肾炎、局灶节段增生性肾小球肾炎、系膜增生性肾小球肾炎。,pSS和肾脏损害,肾小管功能障碍突出表现为远端肾小管性酸中毒。 肾小管性蛋白尿。,间质性肾炎,1.1间质性肾炎 pSS最常见的肾脏损害是小管问质性肾炎(tubu
7、lointerstial nephritis，TIN)，多见于相对年轻的患者，其病理特点为以CD4+T淋巴细胞为主的细胞在间质的浸润并伴有肾小管的萎缩和纤维化。临床表现可有尿液浓缩功能障碍导致的低渗尿、完全或不完全性低血钾型远端肾小管酸中distal(typeI)renal tubular acidosis，RTA 1，也有少数表现为近端肾小管酸中毒proximal(type 11)renal tubular acidosis，RTA 2或Fanconi综合征。 据报道，RTA在pSS患者中的发病率高达2230，大多数表现为亚临床的过程，通过酸负荷试验方能确诊，或者仅表现为较轻症状，一般不致发
8、展至肾功能衰竭，尿液浓缩功能障碍可能为最早出现的肾脏受累的临床表现，但由于症状较轻，往往容易被忽视。,111低血钾型远端肾小管酸中毒：pSS合并RTA 1的发病 机制尚不十分清楚，可能与体内自身抗体与肾小管存在交叉 免疫反应，从而引起局部免疫性损害有关。Soy等研究认为ss引起肾小管功能障碍主要是由于免疫机制所致，高免疫球蛋白血症可能也有部分作用。而Bae等通过肾组织活检，经免疫组织化学分析后认为，pSS导致RTA 1的直接原因与患者集合小管上皮细胞的质子泵缺失有关。,RTA l的临床特征是高氯性代谢性酸中毒、低钾血症、低钙血症、低钠血症、尿液不能酸化等，严重者出现肾结石、肾钙化、肾性尿崩症等
9、。这是因为RTA 1系由远端肾小管酸化功能障碍引起，主要表现为管腔与管周液间无法形成高氢离子(H+)梯度。由于远端肾小管泌氢功能障碍，H+不能排出，使尿PH持续6，而血呈酸中毒表现，同时K+排泄过多造成低血钾症状。,RTA导致肾结石的原因则是患者原尿中钙含量增多，肾小管细胞内、小管外间质及小管内结晶沉着，同时酸中毒使能阻止尿结石形成的枸橼酸盐排出减少，尿液偏碱性则易形成钙质沉着和肾结石。因而临床上对肾钙化性结石患者，尤其反复出现者，不能忽视RTA为其常见病因之一。极少数患者甚至可能以RTA 1引起的肾钙化作为SS的初发症状，因此对于RTA 1合并肾钙化者，一定要注意排查pss的相关抗体。另外，
10、许多患者可表现为多种自身抗体阳性伴冷球蛋白血症、高球蛋白血症，再次表明机体免疫系统功能异常，尤其是体液免疫在该病发病以及导致系统性症状中的作用。,Ren等通过对我国130例pss患者的回顾性分析发现， 多达95例(731)合并RTA，而其中91例为RTA 1。RTA， 尤其是RTA 1在pSS患者中的高发病率提示pSS是RTA重 要的发病因素之一。,112近端肾小管酸中毒：RTA 2则是由近端肾小管酸化功 能障碍引起，主要表现为HC03重吸收障碍，与RTA 1一样可 出现阴离子间隙正常的高血氯性代谢性酸中毒、低钾血症等。 RTA 2虽可单独存在，但是更常为复合性近端肾小管功能缺 陷Fancon
11、i综合征的一个组成。后者由于近端肾小管对多 种物质重吸收障碍，临床可出现肾性糖尿、全氨基酸尿、磷酸 盐尿、尿酸盐尿及碳酸氢盐尿等，并相应出现低磷血症、低尿 酸血症及近端肾小管酸中毒，甚至因此引起骨病。,RTA低钾血症是由于管腔内H+减少，从而K+替代H+与Na+交换，使K+从尿中大量排出所致。 Ren等晰究发现，pSS患者低钾血症的发生率相当高(469)， 而所有这些患者最终都被确诊合并完全性RTA l，从而提示 低钾血症是诊断RTA的一个重要线索。低钾血症严重者可引 起低钾性麻痹、心律失常及低钾性肾病(呈现多尿及尿浓缩功 能障碍)。低钾性麻痹是一种可逆的临床急症。众所周知，RTA虽可引起低钾
12、性麻痹，pss以低钾性麻痹作为首发症状的却较 为少见。但极少数患者可能因低钾性麻痹累及呼吸肌而导致 严重后果，因此对此类情况亦须提高警惕。,114 RTA与骨病：部分RTA患者出现骨软化可能与酸中毒、低磷酸盐血症及维生素D缺乏等相关。维生素D缺乏的原因主要是由于肾脏的间质性炎症和肾小管的免疫损伤造成1-oL羟化酶活性下降，因此经肝脏羟化形成的25(OH)D，不能在肾脏转化为1，25(0H)2D。加之肾小管对钙离子的通透性增加，重吸收减少，致使患者骨矿化不良而出现骨软化，严重者还可引起继发性甲状旁腺功能亢进症。,12肾小球肾炎,相比TIN，pSS患者肾小球肾炎(glomerulonephriti
13、s，GN)的发病率较低，Manthorpe等认为其发病机制可能与循环免疫复合物(circulating immuBe complexes，CIC)的沉积有关。GN的肾脏病理表现可为膜性肾病、局灶节段性硬化、膜增生性GN等不同类型。Maripuri等报道24例pSS肾损害中7例(292)存在肾小球病变，其中3例为局灶节段性肾小球硬化，2例为膜增生性肾小球肾炎，1例为膜性肾病，1例为轻微病变。刘正钊等报道62例pSS肾损害患者中8例(129)患者存在免疫复合物性GN，其中6例为系膜增生伴IgA沉积，2例为膜性肾病。,pSS发生GN的临床表现可以为高血压、血尿、蛋白尿，甚至是肾病综合征，小管间质损伤
14、为主的患者较少出现上述表现。pSS伴大量蛋白尿时，需警惕存在肾小球膜性病变可能。除此之外，发生肾小球病变的患者血清冷球蛋白水平明显高于发生TIN的患者。pSS病程后期出现伴有冷球蛋白血症的GN提示存在单克隆或多克隆的B细胞活化，需警惕B细胞淋巴瘤的发生。而且，与TIN相比，GN有着更多的上皮炎症外的表现，也常与冷球蛋白血症和低补体C4血症相关，往往出现在pSS病程后期，并且有着更高的致死率。口眼干燥症状往往先于GN出现，后者则与更广泛的小血管受累，如触及性紫癜(palpable purpura)或其他血管炎性皮肤损害，以及周围神经病变或B细胞淋巴瘤相关。,实验室检查,其他辅助检查,Schirm
15、ers试验,用一片5mmX35mm的滤纸，距一端5mm处折成直角，将该端置入眼睑结膜囊内，闭眼5分钟后取下滤纸，自折叠处测量潮湿部分的长度，少于10mm为阳性。,腮腺造影,在以腮腺导管病变诊断SS时,末梢导管扩张是理想的筛选诊断标准,而分支导管和主导管边缘毛糙则是对SS的确诊标准。,腮腺病理,有病变者可见成簇的淋巴细胞、浆细胞浸润。 细胞数在50个以上记为一个病灶，若在4mm2内能见到1个以上病灶即为阳性。,概述 发病机制 临床表现 诊断 治疗 病例分析,诊断中的问题：,症状隐匿，就诊不及时 缺乏特异症状 (疲劳，低热，肌肉关节痛等),I. 口干：3项中超过1项 1. 口干3月；2. 成年后反
16、复或持续腮腺肿大；3. 咽干食需水帮助 II. 眼干： 3项中超过1项 1. 眼干持续3月以上; 2. 时常眼睛发涩; 3. 每天至少用三次人工眼泪 III. 眼干体征：以下检查超过1项阳性 1. Schirmer试验阳性; 2. 孟加拉红角膜染色阳性 IV. 唇腺活检：1个淋巴细胞浸润灶 V. 唾液腺检查：以下检查超过1项阳性 1. 唾液流率；2. 腮腺造影；3. 唾液腺同位素扫描 VI. 自身抗体： 抗SSA和/或SSB抗体阳性,* 1. pSS：有下述两项中任1项： a. I-VI中4 项以上 (IV 或VI 必备) ； b. III-VI 中3 项阳性 2. sSS：CTD I、II 中任1 项III-V 中任2 项
