DPP-4抑制剂临床应用与优势

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1、新药安立泽上市引发的思考： DPP-4抑制剂的临床 应用及优势,推广材料编号： ONG-SL-0002-0312-0313,主要内容,2型糖尿病的发病机制 多重病理机制导致2型糖尿病 2型糖尿病患者细胞和细胞功能异常，东方人群糖尿病患者细胞功能下降更明显 口服降糖药物的应用现状 血糖控制不佳 低血糖 体重增加 心血管事件 肠促胰素系统在血糖调节中的作用 肠促胰素系统的作用机制 GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂的比较 DPP-4抑制剂的应用及优势 良好的血糖控制 低血糖发生风险小 不影响体重,2型糖尿病的发病机制,多重病理机制导致2型糖尿病 2型糖尿病患者细胞和细胞功能异常，东方人群糖尿病

2、患者细胞功能下降更明显,多重病理机制导致高血糖,改编自DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773795. Wolters Kluwer Health,脂解作用增强,葡萄糖重吸收增加,胰高血糖素分泌增多,肝糖生成增多,神经递质功能障碍,葡萄糖摄取减少,肠促胰素反应减低,高血糖,胰岛素分泌受损,T2DM患者胰岛细胞对葡萄糖的敏感性降低,1.Ward WK, et al. J Clin Invest.1984(74):13181328. 2.Dunning BE, et al.Diabetologia.2005;48:17001713.,PG50 = 对AGRarg的抑制达最

3、大值的一半时所需的血糖水平； T2DM = 2型糖尿病; * 健康者平均年龄 1829岁,2型糖尿病患者胰岛细胞功能异常,2型糖尿病患者胰岛细胞/细胞比率明显升高 2型糖尿病患者的绝对空腹胰高糖素水平高于正常受试者 高血糖诱导抑制胰高糖素释放的作用丧失,Dunning BE, et al. Diabetologia.2005;48:17001713.,随着T2DM病程发展，胰岛细胞功能逐年 下降,2型糖尿病患者诊断前，细胞功能已开始逐步下降,David M,et al.Journal of Internal Medicine.2009;20:S329S339.,确诊糖尿病,年,东方人群胰岛细胞

4、功能低于西方人群,校正腹围、血糖、甘油三酯、居住地等因素,Torrens JI, et al. Diabetes Care.2004 Feb;27(2):354-361.,p=0.0011,华裔美国人,非西班牙裔 白种人,p=0.0025,日裔美国人,非西班牙裔 白种人,小结,2型糖尿病是多重病理机制导致的疾病 治疗2型糖尿病需关注胰岛细胞和细胞的功能,口服降糖药物的应用现状,血糖控制不佳 低血糖 体重增加 心血管事件,2型糖尿病现有口服药物治疗选择,DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis 2003;3(Suppl 1): S24-40.,延缓肠道吸收葡萄糖,减

5、少肝糖原分解 改善胰岛素抵抗,促进胰岛素分泌,慢性细胞功能异常 细胞功能失调,治疗2型糖尿病,（胃肠道反应）,（胃肠道反应）,（低血糖）,改善胰岛素抵抗,（体重增加）,治疗持续进行，血糖控制逐渐不佳,ADOPT研究中，随时间推移，2型糖尿病患者HbA1c水平逐渐升高,Kahn SE, et al. N Engl J Med 2006;355:2427-2443.,临床应用中低血糖风险的比较,对216项设置对照组的临床试验以及队列研究进行荟萃分析发现，联用磺脲类药物时，低血糖发生风险高,Bolen S, et al. Ann Intern Med. 2007;147:386-99.,MET: 二

6、甲双胍 TZD:噻唑烷二酮类药物 SU: 磺脲类药物 REPAG: 瑞格列奈 GLIB: 格列本脲,随着病程进展，多数治疗伴随体重增加,1. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998;352:854-65. 2. Kahn SE, et al (ADOPT). N Engl J Med 2006;355:2427-43.,UKPDS: 12年内体重增加最高达8 kg 1,ADOPT: 5年内体重增加最高达4.8 Kg 2,体重 (Kg),随机后的时间（年）,96,92,88,0,100,格列本脲 (n=277),随机后的时

7、间（年）,胰岛素 (n=409),二甲双胍 (n=342),体重变化 (Kg),0,1,5,0,3,6,9,12,8,7,6,4,3,2,0,1,2,3,4,5,罗格列酮 (n=1456),格列苯脲(n=1441),二甲双胍(n=1454),糖尿病患者心血管死亡率明显升高,对美国6255名成人研究发现，伴有代谢综合征或糖尿病的患者，其冠心病死亡率、心血管死亡率、全因死亡率均明显升高,S Malik, et al. Circ 2004;110:1245-1250.,低血糖是2型糖尿病心血管事件的独立 危险因素,ADA2008年会,RR，95%CI,p值,0 2 4 6 8 10 12,心血管不利

8、因素,心血管保护因素,VADT研究心血管事件独立危险因素logistic回归分析,n=1791 随访57.5年,复合终点包括：心肌梗死、卒中、新发充血性心力衰竭或原有心力衰竭的加重、因缺血性坏疽截肢的、创伤性冠状动脉介入或外周血管疾病、心血管原因死亡,小结,1.Kahn SE, et al. N Engl J Med 2006;355:2427-43. 2.Henderson JN, et al. Diabet Med 2003;20:1016-21. 3.Bolen S, et al. Ann Intern Med 2007;147:386-99. 4. ADA2008年会,目前使用的大多数

9、降糖方案都存在一定的局限性： 疗效不佳，HbA1c水平随病程进展升高1 低血糖症是一种常见的不良事件2，3 体重增加常见于使用TZD和SU治疗的患者3 糖尿病患者心血管事件增加4 因此，治疗需求尚未满足，期待着风险/效益比更高的新型降糖治疗方案,肠促胰素效应及其在血糖稳态中的作用,肠促胰素系统在血糖调节中的作用,肠促胰素系统的作用机制 GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂的比较,肠促胰素效应的发现,一项试验检测8名健康受试者口服葡萄糖（50 g）和静脉注射葡萄糖的反应，结果，与静脉注射葡萄糖相比，口服葡萄糖后，患者的血清C肽水平更高，由此证实了肠促胰素效应,Nauck J. Clin End

10、ocrinol Metab 1986;63:492-498.,静脉血浆葡萄糖 (mmol/L),时间 (分钟),C-肽 (nmol/L),0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,时间 (分钟),口服葡萄糖 静脉注射葡萄糖,01-02 = 葡萄糖输注时间,肠促胰素效应,*P0.05;与 静脉注射葡萄糖相比,01-02 = 葡萄糖输注时间,2型糖尿病患者肠促胰素效应减弱,Nauck et al. Diabetologia. 1986;29: 46-52,胰岛素(mU/l),80,60,40,20,0,180,60,120,0,时间 (分),胰岛素(mU/l),180,60,120,0,非糖尿病组

11、(n=8),2型糖尿病组 (n=14),时间 (分),GLP-1和GIP 是两类主要的肠促胰素,Drucker DJ. Diabetes Care 2003;26:2929-2940.,GLP-1在体内快速降解,Mentlein et al. Eur J Biochem. 1993; Gallwitz et al. Eur J Biochem. 1994,1 2 3,30,GLP-1,Des-HA-GLP-1 (失活),GLP-1被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解失活 半衰期1-2分钟,1 2,3 30,DPP-4,提高 GLP-1作用的治疗方法: 模拟 GLP-1作用的药物 (肠促胰素类似物

12、) 延长内源性活性GLP-1的药物（DPP-4 抑制剂）,DPP-4抑制剂与GLP-1受体激动剂的比较,Kendall DM, et al. Am J Med 2009;122:S37-S50. Gallwitz. Eur Endocr Dis. 2006； Drucker, D. J. Cell Metab 2006;3:153-165.,DPP-4抑制剂通过调节及细胞功能 降低血糖,选自Drucker和Nauck, 2006; Idris和Donnelly, 2007; Barnett, 2006,食物 摄入,胃,胃肠道,肠,细胞：,胰腺,净效应： 血糖,细胞:,DPP4 抑制剂,肠促胰素

13、,DPP-4抑制剂: 新的治疗选择,DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis 2003;3(Suppl 1): S24-40.,延缓肠道吸收葡萄糖,促进胰岛素分泌,治疗2型糖尿病,（胃肠道反应）,（胃肠道反应）,（低血糖）,DPP-4 抑制剂,慢性细胞功能异常 细胞功能失调,（葡萄糖依赖性降低血糖、 低血糖风险小、 不影响体重）,改善胰岛素抵抗,（体重增加）,减少肝糖原分解 改善胰岛素抵抗,DPP-4抑制剂的应用及优势,良好的血糖控制 低血糖发生风险小 不影响体重,DPP-4 抑制剂降低HbA1c明显,Phung OJ et al. JAMA. 2010;303:

14、1410-1418.,一项荟萃分析纳入27个实验11198名2型糖尿病患者，年龄53-62 岁，HbA1c水平波动于6.4%-9.3%,DPP-4 抑制剂低血糖发生率低,Phung OJ et al. JAMA. 2010;303:1410-1418.,低血糖的发生率（%）（95% CI）,一项荟萃分析纳入27个实验11198名2型糖尿病患者，年龄53-62 岁，HbA1c水平波动于6.4%-9.3%,DPP-4 抑制剂不影响体重,Phung OJ et al. JAMA. 2010;303:1410-1418.,体重改变的平均值（%）（95% CI）,一项荟萃分析纳入27个实验11198名2

15、型糖尿病患者，年龄53-62 岁，HbA1c水平波动于6.4%-9.3%,DPP-4抑制剂获权威指南推荐,IDF、ADA、CDS、AACE、NICE（UK）及德国糖尿病协会已经将DPP-IV抑制剂列入了治疗路径之中1-6,1. International Diabetes Foundation. Available at:http:/www.idf.org/webdata/docs/Guideline_PMG_final.pdf. 2. 2010年版中国2型糖尿病防治指南. 3. Rodbard HW,et al.Endocr Pract 2009;15:540-559 . 4.NICE clinical guidelines 87. May 2009 5.Matthaei S, et al. German Diabetes Association guidelines. October 2008. 6.ADA guideline for Type 2 diabetes.,总结,2型糖尿病是由多重机制导致的疾病，患者胰岛细胞及细胞功能异常 已有多种传统口服降糖药物的治疗，仍存在血糖控制不佳、低血糖发生