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1、第三章 生物制品及其市场分析,制作人：huchangixao,中关村DNA 双旋结构 “生命”雕塑,第二节 抗体药物及其市场分析 目录,一、抗体的概念、结构与治疗机制 二、抗体药物的制备技术 三、抗体药物上市产品及其应用 四、抗体药物生产企业 五、抗体药物市场特征,一、抗体的概念、结构与治疗机制,（一）概念,（1）抗原（antigen）,机体不能识别的异源物，如病毒、细菌、肿瘤、蛋白等。,葡萄球菌,一、抗体的概念、结构与治疗机制,（一）概念,（2）抗体（antibody，Ab）,能与相应抗原发生特异性结合的免疫球蛋白（immunoglobulin）。,现代免疫学认为，概念相同- 抗体侧重于其生
2、物学活性的描述， 免疫球蛋白侧重强调其化学结构。,抗体与免疫球蛋白异同：,一、抗体的概念、结构与治疗机制,（一）概念,（2）抗体（antibody，Ab）,（1）机体受抗原刺激，抗原分子的决定簇激活各个具有不同基因的B细胞。,抗体分泌过程：,（2）被激活的B细胞分裂增殖形成浆细胞,（3）浆细胞克隆合成和分泌抗体分子,（血液、体液、某些细胞(细胞膜上）,问题：一种抗原只激活一种B细胞吗？只激活分泌一种抗体吗？,一、抗体的概念、结构与治疗机制,（一）概念,（2）抗体（antibody，Ab）,主要根据重链的不同分为IgG、IgA、IgM、IgD 和IgE 5种。,目前市场上产品均属IgG类。,Ig
3、G 约占成人血清抗体总量的7580%，,一、抗体的概念、结构与治疗机制,（二）Ig分子结构,（1）四肽链：由2条轻链（L链)和2条重链（H链)组成，其间通过二硫键连接。,（2）两大区： 可变区（Variable region，V区） 恒定区（constant region，C区），与抗体激发机体产生ADCC、CDC活性有关。,Ig分子结构（录像展示）,一、抗体的概念、结构与治疗机制,（二）Ig分子结构,（3）两小区：可变区分 高变区（hypervariable region，HVR），为与抗原结合区，又称决定簇互补区（complementarity-determining region，CDR
4、）。 骨架区（framework region，FR）,一、抗体的概念、结构与治疗机制,（二）Ig分子结构,识图：四种颜色为何链？,录像,一、抗体的概念、结构与治疗机制,（三）治疗机制,1.通过中和抗原起阻断效用；,2. ADCC作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity抗体依赖细胞介导的细胞毒）,（1）IgG抗体与靶细胞表面的抗原决定簇特异性地结合；,（2）K细胞借助其表面相应的受体与结合与靶细胞上的IgG 结合；,（3）活化的K细胞释放细胞毒物质杀伤靶细胞；,一、抗体的概念、结构与治疗机制,（三）治疗机制,3. CDC作用（补体依赖的细
5、胞毒作用（complement dependent cytotoxicity ）,4. “生物导弹”（作为载体将治疗药物特异性地运送到靶细胞）。,一、抗体的概念、结构与治疗机制,（四）应用领域,肿瘤导向治疗、自身免疫性疾病（包括类风湿性关节炎、强直、银屑病等）、抗排斥治疗、肿瘤诊断等：,在欧美银屑病患者可以通过抗体药物如恩利得到很好的控制,一、抗体的概念、结构与治疗机制,（四）应用领域,二、抗体药物的制备技术,（一）多克隆抗体（polyclonal antibody PAb抗血清）及其制备,（1）定义：不同B细胞产生的针对多种抗原决定簇的混合抗体。,二、抗体药物的制备技术,（一）多克隆抗体（p
6、olyclonal antibody PAb抗血清）及其制备,抗血清：2010中国药典收录的有抗狂犬病血清、抗眼镜蛇（或蝮蛇、五步蛇、银环蛇）毒血清、抗炭疽血清等。,抗狂犬病血清,二、抗体药物的制备技术,（一）多克隆抗体（polyclonal antibody PAb抗血清）及其制备,（4）提纯制剂。,制备方法,（1）用抗原注入动物体内，产生抗这种抗原的抗体，,（2）采血,（3）经胃蛋白酶消化（水解提纯的IgG分子,保留具有抗体活性的F段，尽可能除去特异性抗原决定簇，减少发生超敏反应的机会。）,二、抗体药物的制备技术,（一）多克隆抗体（polyclonal antibody PAb抗血清）及其
7、制备,抗毒素（antitoxin）：细菌毒素（通常指外毒素）的对应抗体或含有这种抗体的免疫血清。,武汉生物制品研究所有限责任公司,主要有白喉、破伤风、气性坏疽抗毒素（2010中国药典收录）,二、抗体药物的制备技术,（二）单克隆抗体（monoclonal antibody；mAb）及其制备,定义：由单一种B细胞克隆所产生的针对单一抗原决定簇的抗体,表3-1 单抗与多抗的性质比较,二、抗体药物的制备技术,（二）单克隆抗体（monoclonal antibody；mAb）及其制备,1. 细胞工程技术（杂交瘤技术hybredoma technique）,答案2 100%的鼠源单抗 后缀“-omab”,
8、（分泌抗体 但不能长期培养）,（能长期培养和低温保存）,答案1：既分泌抗体 又能长期培养,问题1 杂交瘤细胞特性？ 问题2 鼠源还是人源？,二、抗体药物的制备技术,（二）单克隆抗体（monoclonal antibody；mAb）及其制备,1. 细胞工程技术（杂交瘤技术hybredoma technique）,第一个-OKT3 （奥多生物技术公司）,看表3-2 问题3 第一个鼠源化单抗？,二、抗体药物的制备技术,（二）单克隆抗体（monoclonal antibody；mAb）及其制备,1. 细胞工程技术（杂交瘤技术hybredoma technique）,问题4 鼠源化单抗有何副作用？如何解
9、决这一问题？,答：易产生HAMA反应（人抗小鼠抗体反应）。,人源化改造,二、抗体药物的制备技术,（二）单克隆抗体（monoclonal antibody；mAb）及其制备,2. 基因工程抗体技术-人源化单抗,（1）人-鼠嵌合抗体（命名时后缀为“-ximab”）,鼠IgG V区,人IgG C区,问题1 人源化区域？比例？是否理想？,答：C区，65%，解决HAMA 的效果不理想。,二、抗体药物的制备技术,（二）单克隆抗体（monoclonal antibody；mAb）及其制备,2. 基因工程抗体技术-人源化单抗,（1）人-鼠嵌合抗体（命名时后缀为“-ximab”）,答： 阿昔单抗 (Abcixi
10、mab） 强生-centocor。,看表2 问题2 第一个人-鼠嵌合抗体？,二、抗体药物的制备技术,（二）单克隆抗体（monoclonal antibody；mAb）及其制备,2. 基因工程抗体技术-人源化单抗,（2）人源化抗体（命名时后缀为“-zumab”）,人源化区域为哪些? 比例？,鼠CDR（HVR）,FR区和C区,HAMA反应更低,答：C区、FR区 95%,二、抗体药物的制备技术,（二）单克隆抗体（monoclonal antibody；mAb）及其制备,2. 基因工程抗体技术-人源化单抗,（2）人源化抗体（命名时后缀为“-zumab”）,第一个人源化单抗？。,Ro che,赛尼哌（R
11、oche）。,二、抗体药物的制备技术,（二）单克隆抗体（monoclonal antibody；mAb）及其制备,2. 基因工程抗体技术-人源化单抗,（3）全人源抗体 （命名时后缀为“-umab”）,第一个全人源抗体？,100%左右的人源性,二、抗体药物的制备技术,（二）单克隆抗体（monoclonal antibody；mAb）及其制备,2. 基因工程抗体技术-人源化单抗,（4）融合蛋白（命名时后缀为“-cept”）,导向抗体分子片段与生物活性物质的融合，将其导向靶细胞特定部位，所谓“生物导弹”。,第一个上市产品？,/Enbrel（1998年上市,二、抗体药物的制备技术,（二）单克隆抗体（m
12、onoclonal antibody；mAb）及其制备,2. 基因工程抗体技术-人源化单抗,（4）融合蛋白（命名时后缀为“-cept”）,我国上市有益赛普、恩利、强克。,上海赛金/上海西保生物科技,Enbrel恩利（Immune / Wyeth）,强克,中信国健,二、抗体药物的制备技术,（二）单克隆抗体（monoclonal antibody；mAb）及其制备,2. 基因工程抗体技术-人源化单抗,表3-2 各类别第一个单抗列表,omab,ximab,zumab,umab,cept,三、抗体药物上市产品及其应用,截止2012年5月，FDA批准上市45个，处于一、二、三期临床分别为18、147、1
13、66个。,我国SFDA批准18个（进口10+国产8）。,进口获准在中国进行临床实验品种27个左右，国产正处于临床实验阶段的20个左右,三、抗体药物上市产品及其应用,表3-3 我国SFDA批准的治疗性抗体药物（国产）,三、抗体药物上市产品及其应用,自身免疫性疾病3个,表3-3 我国SFDA批准的治疗性抗体药物（进口）,三、抗体药物上市产品及其应用,（一）抗器官移植排斥药物及其市场,我国抗体药物使用比例较低，此类品种5个。 目前以环孢霉素（或FK506）+霉酚酸酯（或硫唑嘌呤）+皮质类固醇的三联用药为主。,三、抗体药物上市产品及其应用,我国第一个鼠源单抗（1999） 武汉生物制品研究所,国产-抗移
14、植排斥(肾移植排斥反应)2个,健尼哌（人源化）,重组抗CD25人源化单抗注射液 中信国健,（一）抗器官移植排斥药物及其市场,三、抗体药物上市产品及其应用,Novartis的舒莱/Simulect （注射用巴利昔单抗Basiliximab ）,进口-抗移植排斥(肾移植排斥反应)3个,Roche的赛尼哌/Zenapax （达（克）珠单抗Daclizumab抗Tac单抗）,古巴分子免疫学中心 爱欧山/Iort3（抗CD3单抗）,（一）抗器官移植排斥药物及其市场,三、抗体药物上市产品及其应用,斥责“贱武”爱输比赛,抗移植排斥(肾移植排斥反应)5个,健尼哌、WuT3、爱欧山、舒莱、赛尼哌 （中信国建、武
15、汉、古巴、诺华、罗氏）,（一）抗器官移植排斥药物及其市场,三、抗体药物上市产品及其应用,斥责“贱武”爱输比赛 含义？,抗移植排斥(肾移植排斥反应)5个,健尼哌、WuT3、爱欧山、舒莱、赛尼哌 （中信国建、武汉、古巴、诺华、罗氏）,（一）抗器官移植排斥药物及其市场,三、抗体药物上市产品及其应用,（二）抗肿瘤药物及其市场,2010年我国医院肿瘤药物市场500亿元。 抗体药物占其比重2.5%（全球占比17%），品种7个。,三、抗体药物上市产品及其应用,国产-抗肿瘤3个,我国第一个人源化（2008） 北京百泰生物,碘131I肿瘤细胞核人鼠嵌合单抗注射液 上海美恩生物,成都华神,利卡汀（肝癌),唯美生（
16、肺癌）,泰欣生（头颈肿瘤、消化道肿瘤）,（二）抗肿瘤药物及其市场,三、抗体药物上市产品及其应用,进口-抗肿瘤4个(1),Roche Genentech,Merck/Imclone,爱必妥/Erbitux （结直肠癌）,安维汀/Avastin （转移性结直肠癌）,西妥昔单抗,（二）抗肿瘤药物及其市场,三、抗体药物上市产品及其应用,进口-抗肿瘤4个(2),Roche Genentech,Roche/ Genentech,赫赛汀/Herceptin (（乳腺癌）),美罗华/Mabthera （非霍奇金淋巴瘤）,（二）抗肿瘤药物及其市场,三、抗体药物上市产品及其应用,进口-抗肿瘤7个,泰欣生、唯美生、利卡汀、安维汀、赫赛汀、爱必妥、美罗华 百泰生物、上海美恩生物、成都华神、Roche、Roche、Wyeth、Roche,肿瘤太唯利是图，安何爱惜美女？,（二）抗肿瘤药物及其市场,三、抗体药物上市产品及其应用,进口-抗肿
