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1、口服降糖药物的分类一 磺脲类:（一） 作用机制：1、胰腺内作用机制：促使细胞敏感的钾离子通道关闭是胰岛素释放的主要机制，磺脲类药物以及葡萄糖（通过转运、磷酸化、氧化代谢产生）均可通过此机制刺激胰腺细胞释放胰岛素。2、胰腺外作用机制：磺脲类药物除了对细胞有直接刺激作用外，还可使外周葡萄糖利用增加10-52（平均29）。 第一代磺脲类药物与第二代磺脲类药物相比，亲合力低，脂溶性差，对细胞膜穿透性差，需口服较大剂量才能达到与之相同的降糖效果；第一代比第二代磺脲类药物所引起的低血糖反应及其他不良反应发生率高，因此第一代磺脲类药物在临床上应用越来越少。 3、磺脲类药物的用药特点:磺脲类药物每日使用剂量范
2、围较大，在一定剂量范围内，磺脲类药物降糖作用呈剂量依赖性，但超过最大有效浓度后降糖作用并不随之增强，相反副反应明显增加。4、磺脲类药物的选药原则:（）非肥胖型糖尿病的一线用药；（）老年或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类，如格列吡嗪、格列喹酮； （）轻中度肾功能不全患者可选用格列喹酮；（）病程较长，空腹血糖较高的型糖尿病患者可选用中长效类药物（如格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列吡嗪控释片）。5 代表药物有：格列吡秦（迪沙片、美吡达） 格列美脲：万苏平格列喹酮：糖适平 格列齐特（甲磺吡脲）：达美康格列苯脲：优降糖 甲苯磺丁脲：D860 有较好的胰岛功能、新诊断糖尿病、胰岛细胞抗体（）或谷氨酸脱羧
3、酶抗体（）阴性的糖尿病患者对磺脲药物反应良好。使用磺脲类药物治疗血糖控制不能达标时，可以合并使用双胍类、噻唑烷二酮类、糖苷酶抑制剂、胰岛素。同一患者一般不同时联合应用两种磺脲类药物。 6、副作用()低血糖反应:高龄，饮酒，肝肾疾病，多种药物相互作用。()体重增加:长期使用磺脲类药物过程中出现体重增加。()其他:恶心，呕吐，胆汁淤积性黄疸，肝功能异常，白细胞减少，粒细胞缺乏，贫血，血小板减少，皮疹等。7、禁忌证和注意事项(1)禁忌证：型糖尿病患者不可单独使用；有急性严重感染、手术、创伤或糖尿病急性并发症者；有严重的肝、脑、心、肾、眼等并发症者；对磺胺类药物过敏者。(2)注意事项：妊娠和哺乳期妇女
4、需改用胰岛素治疗；老年人使用磺脲类药物剂量要酌情调整；不推荐儿童服用；肝肾功能不全的患者酌情使用。二 双胍类： 双胍类药主要不刺激胰岛素分泌，它的作用主要是让身体里面的胰岛素在细胞水平的利用上能够提高，所以双胍类药不会引起低血糖。双胍类的用药由于它对胃肠道有点刺激，所以刚开始用药的时候，一般主张一顿饭吃一半，把药送进去，这样做减少对胃的刺激，或者吃饭了以后立马把药吃进去。代表药物：苯乙双胍（降糖灵,DBI）； 二甲双胍(Metformin)。1、作用机制：(1)减少糖异生(2)抑制肠道对葡萄糖的吸收，用大鼠做试验证明,能使肠葡萄糖的吸收量减少一半。(3)改善胰岛素的敏感性。(4)增加外周组织对
5、葡萄糖的转运、利用和氧化。(5)降低甘油三脂和低密度脂蛋白（LDL）并增加高密度脂蛋白（HDL）减少心血管的并发症。(6)抑制人动脉平滑肌和成纤维细胞生长，降低缺氧引起的人上皮细胞的增生。(7)抑制血小板的聚集，增加纤溶性，降低血管通透性，增加动脉舒缩力和血流量。延缓血管并发症的发生。(8)抑制糖化终末产物（AGE）的生成。(9)抑制甲基乙二醛（丙酮醛，Methylglyoxal，MG）的生成，MG,为一种反应性a-二羧基物，与糖尿病的慢性并发症有密切关系。二甲双胍可直接抑制MG生成，还可通过降低血糖而间接降低对组织的损害。2、适应症经饮食控制和体育锻炼，血糖仍未降到满意水平者。肥胖的高血糖患
6、者。因为这类患者服用这类药物不会使体重进一步增加，而且还有点减低体重的功效，有人甚至认为双胍类降糖药可用于糖耐量损害者及肥胖的治疗。可以与磺脲类降糖药、葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑二酮类和胰岛素合用，加强降糖力度。同时可以加用双胍类降糖药以减少胰岛素的用量。年龄不太大、肝肾功能问题不大，而且没有发生酮症危险的患者。3、二甲双胍副作用：乳酸性酸中毒。双胍类降糖药，尤其是降糖灵的最严重的副作用就是乳酸性酸中毒。当降糖灵的剂量大于每日150毫克时，就会使体内乳酸的生成量有所增加。老年人，或者年龄虽然不太大，但心血管、肺、肝、肾有问题的糖尿病病患者，由于体内缺氧，乳酸的生成增多，而其代谢、清除发生障碍，容易
7、发生乳酸性酸中毒，这类患者如服用较大量的降糖灵，发生乳酸性酸中毒的危险性就明显增大。消化道反应。表现为食欲下降、恶心、呕吐、口干、口苦、口内有金属味、腹胀、腹泻等，降糖灵引起胃肠道症状的可能性比二甲双胍大，其程度也比二甲双胍严重。肝、肾损害。对于肝功能不正常，转氨酶升高的糖尿病患者，或是肾功能不好，尿蛋白持续阳性，甚至血中肌酐和尿素氮等堆积、升高的患者，双胍类降糖药有使肝、肾功能进一步变坏的危险。加重酮症酸中毒。降糖灵能促进酮体的生成，所以有酮症酸中毒或酮症酸中毒倾向的糖尿病患者不宜用之。三 a-糖苷酶抑制剂 在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水化合物的糖苷水解酶，从而减慢碳水化合物水解及
8、产生葡萄糖的速度并延缓葡萄糖的吸收。单独应用或与其他降糖药物合用，可以降低病人的餐后血糖。代表药物：阿卡波糖，伏格列波糖1、适应于：各型糖尿病患者。尤其适用于餐后高血糖的治疗。也用于糖耐量异常（IGT)者的干预治疗。几乎所有糖尿病患者在发病前期都有经过IGT阶段，因此对IGT进行干预治疗成了糖尿病人防治的一个重要环节。2、临床应用注意（1）可单独应用，也可与磺酰脲类、双胍类或胰岛素合用，特别适用于主要表现为餐后高血糖的患者（2）与二甲双胍合用可考虑作为肥胖的2型糖尿病患者的首选治疗（3）宜于吃第一口饭时服用（4）可出现肠鸣、腹胀、恶心、呕吐、食欲不振、腹泻等胃肠道反应（5）有明显消化和吸收障碍
9、的慢性胃肠功能紊乱患者、慢性胰腺炎、烟酒过度嗜好者禁用（6）儿童、妊娠期和哺乳期妇女禁用（7）应避免同时服用考来酰胺、肠道吸附剂和消化酶类制剂，以免影响降糖效果四 胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮类） 1、作用机制：作用于细胞核受体，调节细胞的基因表达，增加外周组织对胰岛素的反应性，从而改善肝、脂肪细胞的胰岛素抵抗，从而起到降糖作用。（激活过氧化物酶体增殖因子激活的- 型受体（PPAR)有关。增加胰岛素介导的葡萄糖转运子GLUT-4的表达。）2、适用于型糖尿病患者。但下列病人禁用格列酮类药物：（）伴有水肿的糖尿病患者；（）伴有严重肝脏病变的糖尿病患者；（）型糖尿病患者；（）伴有糖尿病酮症酸中毒的患者；
10、（）孕期及哺乳期的女性糖尿病患者；（）岁以下的糖尿病患者3、代表药物：（1）罗格列酮（文迪雅）作用特点是：提高机体组织对胰岛素的敏感性，改善胰岛素细胞的功能。还可降低病人体内总胆固醇和甘油三酯的浓度，起到防治糖尿病并发症的作用。老年人和伴有肾功能不全的糖尿病患者也可选用此药。（2）吡格列酮（曲格列酮）（艾汀）是作用最强的胰岛素增敏剂。它可以使人体内的胰岛素得以充分的利用，它还能显著降低病人血浆中游离脂肪酸的浓度，而游离脂肪酸对胰岛细胞具有脂毒性，故有保护胰岛细胞的作用。临床研究证明，曲格列酮可以明显改善肥胖患者及糖耐量减低患者机体组织对胰岛素的敏感性，从而延缓或防止其向型糖尿病转变。五 胰岛素
11、促泌剂 1、作用机制：通过与胰岛细胞膜上的特异性受体结合，促进与受体耦联的敏感的钾离子通道关闭，抑制钾离子从细胞外流，使细胞膜去极化，从而开放电压依赖的钙离子通道，使细胞外钙离子进入细胞内，促进储存的胰岛素分泌。低血糖较磺脲类药物少见。2、注意事项：（1）可单独应用或与双胍类药物合用。（2）宜进餐前030分钟内服用。通常为15分钟，根据用餐次数服用（3）可能出现过敏反应、低血糖、体重增加（4）糖尿病酮症酸中毒、严重肝、肾功能损害、昏迷患者禁用（5）妊娠期和哺乳期妇女禁用（6）75岁以上老年人，12岁以下儿童禁用（7）重度感染、外伤和重大手术等应激状态的患者慎用3、代表药物：（1）苯甲酸衍生物（
12、瑞格列奈）：起效快，作用时间短，不易出现低血糖。适用范围广，近年来得到广泛应用。最佳服用剂量为120毫克，于每餐前10分钟服下。口服30分钟起效，60-90分钟达到高峰，持续时间4小时。大部分经粪便排泄，8%经肾脏排泄。最大的优点是促进糖尿病患者胰岛素生理性分泌曲线的恢复。（2）D-苯丙氨酸的衍生物（那格列奈）：15分钟起效，1-2两小时达最大效应，单次给药作用可维持4小时，83%经肾脏排泄，10%经粪便排泄。 降糖药（一）按给药方式分类：1.胰岛素2.口服降糖药主要有5类：磺脲类第一代磺脲类：甲磺丁脲（tolbutamide）氯磺丙脲（chlorpropamide）第二代磺脲类：格列苯脲（g
13、libenclamide）格列齐特（gliclazide）格列吡嗪（glipizide） 格列喹酮（gliquidone） 第三代磺脲类：格列美脲（glimepiride）双胍类a葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类餐时血糖调节剂一、胰岛素1胰岛素分类1.1超短效胰岛素：有优泌乐（赖脯胰岛素）和诺和锐（门冬胰岛素）等。本品注射后1020分钟起效，40分钟为作用高峰，作用持续时间35小时，可餐前注射。1.2短效胰岛素：有猪和人胰岛素两种。诺和灵R、优泌林R和甘舒霖R为人胰岛素。本品注射后30分钟开始作用，持续57小时，可用于皮下、肌肉注射及静脉点滴，一般在餐前30分钟皮下注射。1.3中效胰
14、岛素：有诺和灵N，优泌林N和甘舒霖N。本品注射后3小时起效，68小时为作用高峰，持续时间为1416小时。作用持续时间的长短与注射的剂量有关。中效胰岛素可以和短效胰岛素混合注射，亦可以单独使用。中效胰岛素每日注射一次或两次，应根据病情决定。皮下或肌肉注射，但不可静脉点滴。中效胰岛素是混悬液，抽取前应摇匀。1.4长效胰岛素（包括鱼精蛋白锌胰岛素）：如来得时（甘精胰岛素）、诺和平（地特胰岛素），本品一般为每日傍晚注射，起效时间为1.5小时，作用可平稳保持22小时左右，且不易发生夜间低血糖，体重增加的不良反应亦较少；国产长效胰岛素是鱼精蛋白锌猪胰岛素，早已在临床使用。本品注射后4小时开始起效，812小
15、时为作用高峰，持续时间约24小时，其缺点是药物吸收差，药效不稳定。长效胰岛素一般不单用，常与短效胰岛素合用，不可作静脉点滴。1.5预混胰岛素：是将短效与中效胰岛素按不同比例（30/70/、50/50、70/30）预先混合的胰岛素制剂，如诺和灵30R为30%诺和灵R与70%诺和灵N预先混合的胰岛素。选择30/70或50/50、70/30是根据病人早餐后及午餐后血糖水平来决定早餐前一次剂量皮下注射；根据病人晚餐后及次日凌晨血糖水平来决定晚餐前皮下注射剂量。2胰岛素药理作用（1）对代谢的影响糖代谢：胰岛素是机体内唯一的降血糖的激素，也是唯一同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成的激素。脂肪代谢：促进肝脏合成脂肪酸，抑制脂肪的分解，减少脂肪酸和酮体的生成。蛋白质代谢：促进蛋白质合成，抑制蛋白质分解；（2）促细胞生长作用：与胰岛素样生长因子受体结合，发挥促细胞生长作用 3作用机制胰岛素胰岛素受体亚单位酪氨酸蛋白激酶第二信使（磷脂肌醇系统）细胞效应4 胰岛素治疗的适应症n1型
