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1、肝硬化静脉曲张及静脉曲张出血 预防和处理,海南中医药研究所附属琼岛医院肝病中心,静脉曲张的自然史,胃食管静脉曲张是关系最密切的门体侧枝循环，因为其破裂会导致静脉曲张出血，是肝硬化最常见的致死性并发症 肝硬化患者将近50会出现胃食管静脉曲张，其出现与肝病的严重度相关（表2）；而Child A级患者只有40有静脉曲张，Child C级患者则为85 原发性胆汁性肝硬化患者可以在疾病早期，甚至在没有形成肝硬化前就可出现静脉曲张和静脉曲张性出血,无静脉曲张的患者每年以8的速度出现静脉曲张，开始内镜筛检时没有静脉曲张的肝硬化患者出现静脉曲张的最强预测因子是HVPG10mmHg(正常的HVPG为3-5mmH
2、g ) 静脉曲张小的患者每年以8的速度发展成大的静脉曲张,自 然 史,静脉曲张出血每年发生率5-15 出血最重要的预测因子是曲张静脉的大小，有大的静脉曲张的患者首次出血（每年15）风险最高。 出血的其它预测因子是肝硬化失代偿（Child B/C）和内镜下红色条纹征。 虽然40的食管静脉曲张出血可自行停止且过去的十年间治疗方面也取得了进展，但6周内死亡率仍至少达20,自 然 史,决定静脉曲张破裂的主要因子,曲张静脉 壁的张力,血管直径,在相同压力下，直径大的血管会破裂而直径小者不会,静脉内的压力,HVPG,当HVPG降至12mmHg时不会发生静脉曲张破裂,HVPG从基线水平减少20再出血的风险明
3、显降低,出现腹水、自发性细菌性腹膜炎和死亡的风险也低,胃静脉曲张,胃静脉曲张不如食管静脉曲张常见，见于5-33的门脉高压患者 胃静脉曲张出血的危险因子包括胃底静脉曲张的大小（大中小，大、中、小分别定义为10mm、5-10mm、5mm ）、Child分级（CBA）及内镜下静脉曲张红色征,胃食管静脉曲张（GOV）,GOV1,GOV2,沿胃小弯伸展,食管静脉曲张的延伸,更长且更扭曲,孤立的胃静脉曲张（IGV）,IGV1,位于胃底,IVG2,位于胃体、胃窦或者幽门周围,需要排除脾静脉血栓形成的存在,胃食管静脉曲张,位于胃底,较扭曲,静脉曲张和静脉曲张出血的诊断,静脉曲张诊断的金标准:胃镜（EGD） 分
4、为两个级别:小和大 截断直径定量大小：5mm 分为3种大小:小、中、大 食管腔1/3的扭曲静脉 肝硬化患者食管静脉曲张可能的非侵袭性标志: 血小板计数、脾脏大小、门静脉直径,不过，这些非侵袭性标志预测的精确性仍不太满意,一旦肝硬化诊断得以确立，就应该进行EGD 筛检性内镜检查时没有静脉曲张的代偿性肝硬化患者，应该2-3年复查一次EGD 有小的静脉曲张的患者，应该1-2年复查EGD 出现失代偿的肝硬化，应该每年复查EGD,内镜复查的频率,静脉曲张处理,A.没有静脉曲张的肝硬化患者,在预防肝硬化患者出现静脉曲张中的益处，不推荐用非选择性阻断剂预防静脉曲张的出现(Class III, Level B
5、). 考虑到静脉曲张的自然史，专家共识小组认定初次EGD检查时没有静脉曲张的代偿期肝硬化患者，应该在3年内复查EGD(Class I, Level C).如果有肝功失代偿的证据，应该立即进行EGD并且每年复查(Class I, Level C),B.没有出过血的小的静脉曲张的肝硬化患者,对静脉曲张较小且没有出血的肝硬化患者，如果符合出血风险升高的标准（Child B/C级或曲张静脉存在红色征)，应该用非选择性阻断剂来预防首次静脉曲张出血(Class a，Level C) 对静脉曲张较小且没有出血的肝硬化患者，如果不符合出血风险升高的标准，非选择性阻断剂也可使用，不过长期的益处还未明确(Clas
6、s ，Level B) 对静脉曲张较小且没有出血的肝硬化患者，如果没有使用阻滞剂，应在2年内复查EGD (Class I，Level C)。如果存在肝功能失代偿的证据，应该立刻行EGD并每年复查(Class I，Level C)；对静脉曲张较小且接受阻滞剂治疗的患者，不需要EGD随访,C.有中/大的静脉曲张但没有出过血的肝硬化患者,11个试验对1189例患者评估了非选择性阻断剂（如普萘洛尔、纳多洛尔）与未积极治疗或安慰剂治疗在预防首次静脉曲张出血的作用，显示阻断剂明显降低首次静脉曲张出血的风险（对照组30，阻断剂治疗组14），与对照组相比，阻断剂组的死亡率也较低 就非选择性阻断剂、硬化疗法和分
7、流术进行的成本效益研究显示阻断剂是唯一符合成本效益形式的预防性治疗,选择性阻断剂（阿替洛尔、美托洛尔）效果较差，用于静脉曲张出血的初级预防不是最佳选择,非选择性阻断剂作用机理,降低心输出量（1效应）,通过产生内脏血管收缩（2效应）,非选择性阻断剂,减少门脉血流量,降低门脉压力,阻断剂的剂量是逐步增加到将心率从基线水平降低25 因此非选择性阻断剂（普萘洛尔、纳多洛尔）的剂量要调整到最大可耐受剂量。普萘洛尔剂量通常开始时为20mg，2/日。纳多洛尔则通常为40mg，1/日 因为有一个随机化试验显示当阻断剂治疗停止时出血的风险会复发，因此预防性治疗应该无限期持续下去,非选择性阻断剂用量,大约15的患
8、者对使用阻断剂有相对禁忌症，如哮喘、胰岛素依赖性糖尿病（伴有低血糖发作）和外周血管病 肝硬化中与阻断剂相关的最常见的副作用是头晕、疲劳和气短 虽然这些副作用中的一部分会随着时间或减少剂量后消失，但仍有15的患者停药,非选择性阻断剂的副作用,内镜下静脉曲张套扎（EVL）与阻断剂比较,最近两个荟萃分析显示EVL首次静脉曲张出血发生率小但明显较低，而死亡率无区别 虽然EVL组不良事件发生率明显低（4对13），但是EVL组不良事件更严重,2个最大的随机化试验及更近的一个试验（未包含在上述引用的荟萃分析中）显示在预防首次静脉曲张出血方面，EVL与纳多洛尔或普萘洛尔价值相当,专家共识小组认为非选择性阻断剂
9、和EVL在预防首次静脉曲张出血方面均有效，因此，具体采用何种方法要根据患者的特点、参数选择、当地的资源及专业技术来决定,对中等/大的静脉曲张的患者，如果没有出血且没有出血的高风险（Child A级病人且无红色征），首选使用非选择性阻断剂（普萘洛尔或纳多洛尔）；当存在阻滞剂的禁忌症、不耐受或服药依从性不好时，应考虑行EVL (Class I，Level A),一级预防不推荐的治疗方法,非选择性阻断剂与单硝酸异山梨酯（ISMN）联合具有协同降低门脉压力作用，理论上在预防首次静脉曲张出血时比单独阻断剂更有效 不过，最近的两个更大型的双盲安慰剂对照试验没能证实这些有益的结果，且在联合治疗组观察到更多的
10、副作用,目前不推荐阻断剂与ISMN联合使用来进行预防性治疗,非选择性阻断剂与EVL(内镜下食管曲张静脉结扎) 联合预防首次静脉曲张出血,由于初步结果没有差异，目前不推荐联合应用,单独EVL组,EVL+普萘洛尔组,静脉曲张复发更常见,副作用更多,无论患者有或没有肝硬化高危静脉曲张,两组间在出血或死亡率方面没有区别,在最近进行的一个多中心试验中，有静脉曲张和对阻断剂有禁忌或不耐受的肝硬化患者被随机给予ISMN或安慰剂。ISMN组治疗1年和2年的首次静脉曲张出血的概率较大(p 0.056)，生存率没有区别。接受ISMN的患者副作用更常见。,另外一个在有腹水的肝硬化患者中进行的随机试验进一步支持这些结
11、果,单用ISMN组,肝硬化患者不应该单独应用硝酸盐类,ISMN是一种作用较强的静脉扩张剂，可能通过加剧肝硬化患者的舒血管状态导致这些患者死亡率增加,外科分流术或TIPS,虽然在预防首次静脉曲张出血方面非常有效 但从肝脏分流血液导致的脑病更常见、死亡率更高,不应该用于静脉曲张出血的一级预防,内镜硬化疗法,结果存在着争议,硬化治疗组的死亡率明显比假想治疗组高,建议：硬化治疗不应该用于静脉曲张出血的一级预防,早期研究的结果是很有前途,晚一些的研究显示没有益处,一个前瞻性随机化协作试验显示,急性静脉曲张出血的肝硬化患者治疗,1.一般措施,收入ICU复苏,评估患者的气道,开放周围静脉通路,维持血液动力稳
12、定、血红蛋白接近8g/dL,避免过于积极的用盐水复苏,有明显凝血功能障碍和/或血小板减少症的患者可考虑输注新鲜冰冻血浆或血小板,有上消化道出血的肝硬化患者发生严重细菌性感染（SBP和其它感染）的风险高 所有肝硬化伴GI出血患者均应开始短程（最多7天）抗生素预防性应用（Class I，Level A)；推荐使用口服诺氟沙星（400mg BID）或静脉使用环丙沙星（不能口服服药者）(Class I，Level A)。进展期肝硬化患者首选静脉使用头孢三嗪（1g/d），尤其在喹诺酮类耐药菌高发的中心(Class I，Level B),控制急性出血预防早期复发的特殊措施,最近对15个试验进行的荟萃分析将
13、急诊硬化治疗与药物性治疗（垂体后叶素硝酸甘油，特利加压素，生长抑素或奥曲肽）进行了比较，显示药物治疗有相似的效果而副作用较少，因此表明药物治疗应作为静脉曲张出血的一线治疗 阻断剂不应该用于急性出血，因为会降低血压并会减少与出血有关的生理性心率增加,垂体后叶素是最强的内脏血管收缩剂。会减少所有内脏器官的血流，因此导致入门脉血液的减少并降低门脉压力。 垂体后叶素的临床使用因其多种副作用而受到限制，这与其强大的血管收缩特性有关，包括心脏和外周器官的缺血、心律失常、高血压和肠道缺血 虽然其疗效和安全性可因合用硝酸盐类而得以明显提高，但联合治疗的副作用仍然较特利加压素、生长抑素或其类似物相关的副作用高，
14、因此只能在最高有效剂量下持续应用最多24小时，以使其副作用尽可能少出现 垂体后叶素持续静脉输注0.2-0.4U/min，最多可增加到0.8U/min。应该同时静脉应用硝酸甘油，开始剂量为40ug/min，最大可增加到400ug/min，调整到维持收缩压90mmHg,垂体后叶素,特利加压素是合成的垂体后叶素类似物，其生物活性时间更长，副作用明显更少，可有效控制急性静脉曲张出血，并且可以降低死亡率 但在美国还不能使用 特利加压素首剂2 mg静脉用药，每4个小时推注2 mg，当出血得以控制后可以逐步将剂量减少到每4个小时1mg,特利加压素,生长抑素及其类似物如奥曲肽和伐普肽等在药理剂量下也可以引起内
15、脏血管收缩。虽然有认为这种效应是由于抑制了扩血管肽（主要是胰高血糖素）的释放，但最近的研究显示奥曲肽有局部缩血管效应 生长抑素及其类似物如奥曲肽和伐普肽的优势是其安全性，可以连续使用5天甚至更长。 这些药物中，在美国只有奥曲肽可以使用，大部分是首次静脉推注50ug，继以50ug/h持续输注。生长抑素的使用是250ug静脉推注继以250ug/h输注。伐普肽为50ug静脉推注继以50ug/h输注。,生长抑素及其类似物,急性静脉曲张出血最合理的治疗方法,内镜治疗与药物治疗联合应用是急性静脉曲张出血最合理的治疗方法 对8个试验进行的荟萃分析显示，与单独内镜下治疗（硬化疗法或EVL）相比，内镜治疗加用药
16、物治疗（奥曲肽、生长抑素、伐普肽）会提高对出血的初期控制和5天止血效果，而在死亡率或严重不良事件方面没有差异,救援治疗（补救治疗）,虽然有急诊内镜和/或药物治疗，仍有约10-20患者静脉曲张出血无法控制或早期复发 HVPG升高20mmHg（于出血24小时内测量）显示对治疗失败有预测意义 对于内镜或药物治疗无效的患者，分流治疗无论是分流手术（Child A级患者）还是TIPS ，做为补救治疗（救援治疗）均证明临床上有效 分流手术和TIPS的进行取决于当地专家的经验,气囊填塞在临时性控制出血方面非常有效，可迅速控制超过80患者的出血 但是，其使用有潜在的致死性并发症如误吸、移位和食管的坏死/穿孔，死亡率高达20 气囊填
