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1、CADASIL 山山东东省省立立医医院院西西院院神神经经内内科科张张清清华华 伴伴有有皮皮质质下下梗梗死死和和白白质质脑脑病病的的常常染染色色体体显显性性遗遗传传性性脑脑动动脉脉病病 Contents 概概述述1 诊诊断断2 治治疗疗3 总总结结4 Contents 概概述述1 诊诊断断2 治治疗疗3 总总结结4 vCerebral vAutosomal vDominant vArteriopathy with vSubcortical vInfarcts and vLeukoencephalopathy 1993 2000 Tournier Lasserve 基基因因定定位位 Bousser
2、正正式式 命命名名CADASIL 1955 1977 Van Bogaertin 首首次次报报道道 Sourander 发现发现类似病例类似病例 谢谢淑淑萍萍等等率率先先发发现现 我我国国一一家家系系中中4 4例例 历历史史和和发发展展 Di Donato et al. BMC Medicine (2017) 15:41 Results on PubMed search by years 19932016 概概述述 l是是一一种种中中年年发发病病的的、非非动动脉脉硬硬化化性性、遗遗传传 性性小小动动脉脉脑脑血血管管疾疾病病。 l临临床床上上以以反反复复皮皮层层下下缺缺血血性性脑脑卒卒中中发发作
3、作， 痴痴呆呆和和偏偏头头痛痛为为特特征征 l与与1919号号染染色色体体上上Notch3Notch3基基因因突突变变有有关关 l高高外外显显率率和和遗遗传传异异质质性性特特征征 l8080% %以以上上患患者者无无脑脑血血管管病病危危险险因因素素 Contents 病病例例1 概概述述2 临临床床3 小小结结4 病病因因及及发发病病机机制制- -NOTCH3基基因因 v位于19号染色体短臂 v全长41349 bp v包含33个外显子 v编码2321个氨基酸的跨膜受体蛋白-Notch3 v基因突变有229种 v最多发生在外显子3和4上 Tikka et al. Brain Pathology
4、24 (2014) 525544 lNOTCH3NOTCH3基基因因突突变变改改变变蛋蛋白白质质的的构构像像干干 扰扰配配体体与与受受体体相相互互作作用用平平滑滑肌肌细细胞胞退退行行 性性变变。 l血血管管平平滑滑肌肌细细胞胞退退变变脑脑血血流流量量的的自自身身调调 节节+ +深深穿穿支支动动脉脉灌灌注注 l颗颗粒粒状状嗜嗜锇锇物物质质堆堆积积+ +血血管管平平滑滑肌肌细细胞胞碎碎片片 + +细细胞胞外外各各种种基基质质成成分分动动脉脉管管壁壁增增厚厚和和脑脑 小小动动脉脉硬硬化化 病因及发病机制 白白质质脱脱髓髓鞘鞘、腔腔隙隙梗梗死死 脑脑小小动动脉脉特特异异性性改改变变：小小动动脉脉壁壁增
5、增厚厚，管管腔腔变变窄窄 动动脉脉平平滑滑肌肌细细胞胞之之间间间间隙隙疏疏松松 颗颗粒粒状状嗜嗜锇锇物物质质沉沉积积于于血血管管平平滑滑肌肌 肌肌肉肉活活检检：肌肌萎萎缩缩, , 肌肌纤纤维维坏坏死死，肌肌纤纤维维内内线线粒粒 体体异异常常和和脂脂肪肪增增多多。 皮皮肤肤活活检检：致致密密颗颗粒粒状状物物质质沉沉积积 病病理理 侧脑室周围基底节 丘脑和脑干的多个 深部位腔隙性梗死 广泛弥漫性白质髓 鞘脱失，病灶常对 称分布 。 病病理理 GOM 平滑肌细胞表面出现GOM 病病 理理 小小动动脉脉平平滑滑肌肌萎萎缩缩 发发育育不不良良 内内膜膜肥肥厚厚 病病 理理 46y M 右侧肢体活动不灵1
6、2小时 无明显脑血管病危险因素 Case 2008 2009 2012 2016 患者父亲生前类似病史，死因为痴呆 v叔叔 v姑母的女儿 v兄 v姐 脑白质病变 有有先先兆兆的的偏偏头头痛痛-20岁岁之之后后40岁岁之之前前 TIA和和脑脑卒卒中中-35岁岁后后 皮皮层层下下痴痴呆呆-40岁岁后后 眼眼底底动动脉脉变变细细 周周围围神神经经亚亚临临床床损损害害 多多数数在在65岁岁左左右右死死亡亡 临临床床表表现现 1.偏偏头头痛痛 4040的的患患者者有有偏偏头头痛痛发发作作史史 大大多多数数为为有有先先兆兆的的偏偏头头痛痛 首首次次发发作作时时间间平平均均为为2626岁岁，频频度度不不等等
7、 有有的的家家系系中中，偏偏头头痛痛是是最最主主要要的的症症状状 临临床床表表现现 2.脑脑卒卒中中 见见于于8585有有症症状状的的患患者者 缺缺血血性性卒卒中中和和TIATIA发发作作，大大概概20%20%存存在在脑脑出出血血 多多在在4040- -5050岁岁发发病病，无无其其他他的的脑脑卒卒中中危危险险因因素素 2/32/3表表现现为为腔腔隙隙综综合合征征，反反复复发发作作导导致致严严重重的的步步 态态障障碍碍、尿尿失失禁禁和和假假性性球球麻麻痹痹 临床表现 3.痴痴呆呆 见见于于6060有有症症状状的的患患者者 为为皮皮层层下下血血管管性性痴痴呆呆 痴痴呆呆多多50605060岁岁出
8、出现现，可可早早至至3535岁岁 临临床床表表现现 4.急急性性脑脑病病 1010表表现现为为主主要要症症状状，多多为为中中年年发发病病 易易误误诊诊为为脑脑炎炎 头头痛痛，意意识识障障碍碍，癫癫痫痫 临临床床表表现现 Schon F . J Neurol Neurosurg Psychiat. 2003;74(2):24952. 5.其其他他症症状状 精精神神症症状状，如如人人格格改改变变和和严严重重的的抑抑郁郁 癫癫痫痫 亚亚临临床床的的周周围围神神经经病病或或视视网网膜膜病病变变 临临床床表表现现 Typical manifestations Migraine, usually with
9、 aura, as the first symptom in the third decade of life Recurrent subcortical ischemic events (transient ischemic attack/stroke) in adulthood Mood disturbances, apathy and depression among other psychiatric symptoms Progressive cognitive decline, especially of executive functioning Seizures, in a sm
10、aller but well-defined portion of patients Atypical manifestations Recurrent status epilepticus Schizophreniform organic psychosis Neuropathy/Myopathy CADASIL coma Early/Late onset Bipolar disorder Inflammatory-like presentation Acute vestibular syndrome Spinal cord involvement Sporadic hemiplegic m
11、igraine with normal imaging Parkinsonism Typical and atypical clinical manifestations of CADASIL Di Donato et al. BMC Medicine (2017) 15:41 MRIMRI显显示示双双侧侧大大脑脑半半球球多多发发的的白白质质内内病病灶灶 常常位位于于双双侧侧颞颞叶叶、顶顶叶叶、额额叶叶皮皮质质下下及及脑脑室室 周周围围基基底底节节区区，脑脑干干常常受受累累 广广泛泛的的大大小小不不等等的的斑斑片片状状长长T1T1和和长长T2T2信信号号 影像学表现 特特征征性性改改变变 颞颞
12、极极白白质质T2T2的的 异异常常高高信信号号。 累及外囊和胼胝 体 桥脑（100%） 中脑（68%） 延髓（35%） MR灌注加权成像(PWI) 检测发现CADASIL 患者异常白质内脑血流量(CBF)、 脑血容 量(CBV)明显降低 弥散张量成像(DTI)检测均可见水扩散大 幅度升高，被认为是髓鞘脱失及轴索损伤 引起的细胞外间隙扩大所致，并与认知及 运动障碍有关 约有1/3患者存在位于基底节区和丘脑的 微微出出血血，梯度回波像可较好显示。 其其他他影影像像学学检检查查 vCADASIL患者不适宜行脑血管造影 v语言障碍，视觉异常，精神错乱，运动或 感觉异常，癫痫，头痛，眩晕 谨谨慎慎DSA
13、DSA检检查查 可以直接观 察到弥漫性 视网膜动脉 狭窄 眼眼底底检检查查 p患患者者有有家家族族史史 p中中年年发发病病，反反复复发发作作缺缺血血性性卒卒中中 p早早期期先先兆兆的的偏偏头头痛痛发发作作 p晚晚期期痴痴呆呆 p影影像像学学显显示示广广泛泛的的脑脑白白质质病病变变 p皮皮肤肤病病理理免免疫疫组组化化发发现现颗颗粒粒样样物物质质 p遗遗传传学学发发现现Notch3Notch3基基因因的的突突变变 诊断要点 Flow-chart for CADASIL diagnosis Di Donato et al. BMC Medicine (2017) 15:41 诊断 发病年龄比CADA
14、SIL略早，多在25-30岁发病 常染色体隐性遗传特点,家族中有近亲结婚史 多有秃头和腰痛症状, 智能障碍、锥体束征。 MRI检查可以发现脑白质多灶性或融合性病灶。 病理检查血管内膜增生、管腔向心性狭窄 血管平滑肌细胞表面无GOM。 隐隐性性遗遗传传性性脑脑动动脉脉病病伴伴皮皮层层下下梗梗死死和和白白质质脑脑病病(Maeda综综合合征征) 鉴鉴别别诊诊断断 偏头痛患者也可出现一过性偏瘫症状, 一般 无痴呆表现。 MRI可以发现脑深部白质多发性腔隙性梗死， 但一般无对称性颞极白质损害。 眼底动脉也无明显狭窄。 外周微小动脉平滑肌细胞无异常改变。 偏偏头头痛痛 该病和CADASIL具有相似的遗传特
15、点、发病年龄、 临床表现和MRI改变 MRI显示发现大脑前部为主的多灶性白质损害,并 逐渐融合成片。 病理改变特点是大脑白质弥漫性脱髓鞘。 血管平滑肌细胞无明显异常. 显显性性遗遗传传性性颗颗粒粒型型正正染染性性脑脑白白质质营营养养不不良良 鉴鉴别别诊诊断断 家族发病者的发病年龄和CADASIL类似,但临床以 脑叶浅层出血为特征 少数患者表现为进行性加重的痴呆和缺血性卒中 MRI检查可以发现脑室旁白质损害。 脑病理检查可以发现大脑皮质和软脑膜小血管壁 出现淀粉样沉积物。 脑脑淀淀粉粉样样血血管管病病 鉴鉴别别诊诊断断 中、老年人发病。 痴呆以及反复出现的脑卒中发作, 有高血压病史 MRI检查可
16、以发现脑室周围白质弥漫 性损害，一般没有双侧颞极的白质 损害。 高血压小动脉硬化导致的内膜肥厚, 血管平滑肌细胞表面无GOM。 Binswanger病病 鉴鉴别别诊诊断断 v 多发性硬化多在青春期或成年早期分散发病 v 缓解复发。 v MRI表现为中枢神经系统白质内多灶性损害,进展期病灶增 强MRI阳性, 一般不出现双侧颞极白质损害 v 外周血管无异常改变。 MS 鉴鉴别别诊诊断断 认知障碍、头痛和癫痫发作 MRI检查可以发现多发性脑缺血性改变伴随强化改 变,缺乏双侧颞极白质损害。血管造影发现脑血管 串珠样节段性狭窄是诊断此病的标准之一。 外周血管平滑肌细胞表面无GOM。 中中枢枢神神经经系系统统血血管管炎炎 鉴鉴别别诊诊断断 FabryFabry病病：儿童早期出现烧灼足症状和皮肤角化瘤,在疾病 后期出现脑卒中和痴呆表现, 常伴随肾功能异常
