【课件】矮小症诊断和治疗

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1、矮小症的诊断和治疗,指在相似环境下同种族、同性别、同年龄患者身高低于正常人群平均身高2个标准差（-2 SD）或第3百分位以下。 身高线性生长损害，导致生理、精神心理 和社交困难。 大多数身材矮小系正常生理变异而非病理 性。为作出正确诊断，需做临床观察和相 关实验室检查。,身材矮小定义,矮小症的诊断：,目测（身高、比例、面容） 病史（父母身高、家谱） 查体（身高、上下部量、第二性征）和测智力 是否属于身材矮小（生长速度、个人需求、目的） 做判断（排除或是否继续？）,需作进一步检查的指征,身高明显低于正常儿童平均身高-2 SD以上。 身高增长速率在第25百分位（按骨龄）以下： 2岁以下，每年生长速

2、率 7 cm； 3岁至青春期开始，每年生长速率 5 cm； 青春期，每年生长速率 6 cm。 有慢性疾病史（肝、肾疾病）。 有明显畸形综合征。 父母明显对患儿的身高担忧，要求进一步检查,实验室相关检查,左腕关节正位（手掌全部）X线检查 头颅CT或核磁检查（垂体） 甲功五项 双侧肾上腺超声或CT检查 生长激素检测和激发试验及其它 （必要时染色体检查）,实验室相关检查,骨龄（BA） 指骨骼年龄，即骨骼发育的钙化成熟度，以X线片显示儿童某部位（左手腕，婴儿早期拍膝及髋关节）骨骼的骨钙化情况（骨化中心出现时间、顺序、数目、大小）、骨块的发育（大小、外形、关节面出现等）及骨骼或骨干的愈合过程来表示。,实

3、验室相关检查,骨龄成熟度分： 早熟：骨龄比生活年龄大1岁以上； 晚熟：骨龄比生活年龄小1岁以上； 正常：骨龄与生活年龄相差不超过1岁,腕骨骨化中心出现大体顺序,实验室相关检查,骨龄的判定：,Greulich-Pyle图谱法（GP法）男，11,实验室相关检查,头颅CT或核磁检查 部位（垂体及颅脑） 判断是否存在垂体病变（炎症、占位、大小、缺如）,实验室相关检查,甲功五项 T3、T4、TSH、FT3、FT4,实验室相关检查,双侧肾上腺超声或CT检查 除外肾上腺占位病变,实验室相关检查,生长激素检测 生长激素的检测方法有两大类 生理性激发试验：运动、睡眠 药物激发试验：药物,生长激素筛查,运动试验跑

4、楼梯运动5分钟,心率达 150次/分,然后正常步行10分钟,运动前 和运动后静脉采血，阳性率30左右 深睡眠试验夜间睡眠后60120分 钟内静脉采血，阳性率30左右,药物生长激素激发试验,要求：至少做2种药物激发试验 原理：药物激发内源性生长激素分泌,激发 后测血清生长激素 常用激发药物：阳性率70%左右 口服 左旋多巴(10mg/kg) 静注 胰岛素( 0.05-0.1IU/kg) 精氨酸(0.5/kg),生长激素激发试验,判解 GH峰值10 ng/mL，排除GHD 510 ng/mL，部分性GHD 5 ng/mL，完全性GHD,垂体侏儒症诊断（GHD),（1）身高低于同年龄同性别正常儿童第

5、3百分位下； （2）生长速率4 cm/年； （3）骨龄落后实际年龄2岁以上； （4）体形匀称、面容幼稚（呈娃娃脸）； （5）智力正常； （6）男孩阴茎较小，多数有青春发育期延迟； （7）两种药物激发试验均不正常，激发峰5g/L 为完全性生长激素缺乏，峰值在510 g/L 为部分性缺乏 （8）血清胰岛素样生长因子-1（IGF） 0.5U/ml； （9）排除其他原因所致矮身材,矮小症的治疗,基因重组人生长激素 (rhGH),人生长激素的分子结构,人生长激素（ human growth hormone，hGH） * 由191个氨基酸组成的单一肽链 * 固定位点上含有两对二硫键,形成 特定的空间构象

6、生物活性,人生长激素的分子结构,图 人生长激素分子的结构示意图,药用人生长激素发展史,第一代 hGH 第二代 rhGH 第三代 rhGH 第四代 rhGH 第五代 rhGH,20 世纪 50-70 年代 80 年代早期 80 年代中期 80 年代晚期 90 年代,人垂体源性hGH 大肠杆菌包涵体基因表达rhGH 普通大肠杆菌基因表达 rhGH 哺乳动物细胞基因表达 rhGH 大肠杆菌分泌型基因表达 rhGH,药用人生长激素发展史,1956年 从人垂体中分离和提纯生长激素 1958-1985年 美国至少有8000名儿童接受这种生 长激 素治疗 1985年 人生长激素人工合成成功 并大量应用于临床

7、矮身材的治疗 1985年至今 逾20万矮小儿童接受治疗,FDA批准生长激素适应症,1985 儿童生长激素缺乏(垂体侏儒症)（GHD） 1993 慢性肾功能不全肾移植前 1996 Turner综合征 1997 成人GHD 2001 宫内发育迟缓(IUGR) 2003 特发性矮身材（ISS）,rhGH在其他方面的应用,性早熟 软骨发育不全 低磷抗D性佝偻病 先天性肾上腺皮质增生症进入到真性性早熟,矮小症的治疗：,垂体侏儒症(GHD) 儿童矮小症中最常见 生长激素(GH)是人体生长不可缺乏的成分,它主要通过刺激肝脏分泌类胰岛素刺激因子,作用于骨和软骨引起身高增长,同时能够促进人体蛋白质合成,促进脂肪

8、分解,调节体内水盐平衡,以保证人体生长的需要。,用法,睡前30分钟，皮下注射，剂量0.10.15Iu/kg/ 第一年身高增1012cm,以后逐渐减慢,不得6cm/年 治疗中每36月测一次胰岛素样生长因子（IGF-1)和胰岛素样生长因子结合蛋白-3（IGFBP-3） 如发现IGF-1和IGFBP-3减低或身高未达到应有的增长时,说明治疗效果已不能适应需要,应增加剂量 意义：观察治疗效果和用药指导 GHD治疗至青春期年龄 青春期用量增为0.2U/kg.d,GHD治疗效果,疗效 第1、2年身高增长率 1012cm/年 第3年至以后 78cm/年 终身高 终身高SDS在-1-2之间 未治疗SDS在-4

9、-6之间 换算成身高增加值即为2030cm,生长激素缺乏症(GHD),处于青春期的矮身材GHD 方案 大剂量GH 0.150.20 IU/kg/d,2000年美国FDA批准Nutropin用于青春期GHD患者的剂量为 0.70 mg/kg/week（0.30 IU/kg/d）,Turner综合征的治疗,TS是人类最常见的性染色体畸变，又称原 发性卵巢发育不全症，核型45 X0,46 Xi等 临床主要特征是： 身材明显矮小 特殊体型（颈蹼、后发际低、通贯掌） 智力基本正常 性发育呈幼稚型或原发性闭经 无卵巢或子宫或索状卵巢 成年身高常不足150cm（140.07.9）,Turner综合征的治疗,

10、开始治疗的最佳年龄为9岁左右 只有当身高的增长超过骨骼成熟的速度时，最终身高才能得以改善 单独应用r-hGH治疗 剂量：1.0-1.3IU/kg/W (0.15-0.2IU/kg.d ) 每晚睡前 皮下注射,Turner综合征的治疗,12岁可采用r-hGH与同化激素（氧甲氢龙） 联合治疗剂量：0.0625mg/kg.d 青春发育期增加r-hGH剂量 停止治疗指征： BA14岁 r-hGH治疗时生长速度2.0cm/年,特发性矮小症（ISS）,指一种目前暂时未被认知的原因所引起的 生长紊乱而导致的身材矮小，其生长速度 显示不太可能达到正常成人身高（2SDS以上） 排除其他病因：慢性系统性疾病、骨骼

11、 疾病、内分泌疾病、染色体等已知病因。,ISS的诊断标准,出生H、W正常，身材比例正常 无慢性器质性疾病 无心理和严重情感障碍，摄食正常 身高2.25SDS GV接近正常或稍慢 两项GH激发试验：GH峰值10ng/ml 染色体正常 骨龄正常,特发性矮小症（ISS）,rhGH剂量：0.150.2u/kg/d 每晚或隔日睡前皮下注射 疗程：至少6个月，最好能达到2年 停止治疗指征: 生长速度1.5cm/yr,宫内发育迟缓（IUGR）,宫内发育迟缓（IUGR）是指出生体重在同胎龄平均体重第10百分位以下（包括足月小样儿：足月体重小于2500g） 我国足月SGA发生率为2.65.4，高原地区SGA发生

12、率12.5 约8590SGA婴儿出生2个月即出现追赶性生长，6个月时达最大增长，多数在生后2年中可以达到正常 约有1015的IUGR儿童缺乏追赶性生长，在4岁时身高仍低于第3百分位,宫内发育迟缓（IUGR）的治疗,睡前30分钟，皮下注射，剂量0.15Iu/kg/，或1.01.2Iu/kg/w 2岁后开始 追赶上正常同龄儿后停用,性早熟（Precocious Puberty）,诊断标准 1 女孩8岁前，开始出现第二性征，10岁前月经初潮 男孩9岁前开始出现第二性征的发育 生长加速：生长速率6cm/年 性激素或促性腺激素水平进入青春期水平 LHRH兴奋实验：剂量每次100ug/最大量100ug/。

13、刺激后LH，FSH明显增高，LH峰值与基础值之比3，LH/FSH1。,性早熟诊断标准,骨龄提前2岁以上 盆腔B超：子宫增大，卵巢容积1ml，卵泡0.4cm，数量4个 以上5项中至少3项符合标准 6 CT或MRI检查：除外脑部占位性病变 除外肾上腺皮质病变 7 血清，尿液激素检测：T3，T4，TSH，17a-OHP，17KS等,性早熟治疗,治疗目的： 1.改善患儿成年期的最终身高 2.抑制或减缓过早开始的性发育 3.恢复患儿应有的心理 4.预防初潮早现或暂时终止月经 GH剂量：0.6u/kg.week （0.2iu/kg/d),影响rhGH疗效的因素,个体差异 治疗开始年龄 治疗开始越早效果越好

14、 GH剂量和疗程 疗效具有剂量依赖性，大剂量GH更能促进身高的增加 遗传靶身高 性发育开始时身高SDS 第1年身高增长率,治疗后随访,每3个月随访一次 身高、体重；计算身高SDS、身高增长率SDS 调整剂量 注射技巧、依从性 密切观察治疗者是否出现副反应 骨龄 除非是对一些发育已到晚期的患者，否则骨龄的检测并非必需 IGF-I和IGFBP-3 每年测定一次，并保持在同年龄同性别儿童正常水平 甲状腺功能和空腹血糖 治疗开始后第3、6、12个月时检测，此后每年检查一次,GH治疗的不良反应及禁忌症,1、对垂体-甲状腺轴功能影响 约30%左右有亚临床甲减表现 血清T4水平降低 不伴T3和TSH浓度改变

15、 无甲状腺功能低减的临床表现 需及时补充甲状腺激素,2、rhGH抗体 国外资料： rhGH抗体产生在5%-30%，不影响患者 身高的增长 国内观察资料： 治疗3-6个月时约有1/3左右患者产生 rhGH抗体，但未影响疗效,3、特发性颅内高压 椐美国国家生长协会资料：有20例（1994.6前） 可能是由于rhGH迅速纠正了GHD而造成的脑脊液转移所致 出现头痛应予注意，症状轻者可继续应用，同时给予乙酰唑胺缓解，并监测视野和眼底变化,4、糖尿病的发生是否增高？ 非GHD患者采用GH治疗时有高胰岛素血症 发生，尚无糖尿病发病率增加的证据 5、发生白血病的几率是否增加？ 美国国家生长协会资料： 每年诊断5万例矮小， GH治疗2.4万例 发生白血病46例，大约0.002,6、其他副作用 注射局部出现红斑或红钟，一般2-3天消退，长则2周 个别出现短期肝功能损害（停药后恢复） 水、钠潴留表现 色素痣增多2倍，但未发现恶变现象 男性乳房发育，多为自限性,7、禁忌症 骨骺已闭合的矮小患者 进展或复发的颅内肿瘤患者 白血病、糖尿病等,Thanks！ 兰州大学第一医院高林,谢谢！,