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1、从本学科出发，应着重选对国民经济具有一定实用价值和理论意义的课题。课题具有先进性，便于研究生提出新见解，特别是博士生必须有创新性的成果补肾益髓法治疗地中海贫血的平行对照临床研究 作者：吴志奎 刘咏梅 张新华 刘文军 李敏 【摘要】 研究 补肾益髓代表方益髓生血颗粒 治疗 地中海贫血的临床效果及安全性。 方法 :采用随机、单盲和安慰剂平行对照进行60例患者临床观察，疗程3个月，观察治疗前后症状、血红蛋白、红细胞、胎儿血红蛋白、网织红细胞水平变化和肝、脾B超。结果:治疗组患者自疗程第1个月起至第3个月结束，各项血液学参数均有提高，与治疗前相比，差异有统计学意义;肝脾肿大缓解;中医临床症状改善及动态
2、观察与血液参数提高一致;未见副作用。安慰剂组患者各项血液指标及中医证候治疗前后无明显改善，肝脾肿大未见缓解。结论:益髓生血颗粒治疗地中海贫血疗效显著，未见毒副作用。 【关键词】 地中海贫血; 中医; 临床试验， 对照 自1989年以来，我们根据中医“肾藏精生髓、精血同源” 理论 ，用益髓生血颗粒在广西高发区治疗地中海贫血取得肯定疗效。为进一步研究该药治疗地中海贫血疗效的客观性和服用安全性，采用随机、单盲和安慰剂平行对照的方法，在广西高发区进行了60名患者的病例验证，结果报道如下。 1 资料与方法 病例纳入和排除标准 根据张之南主编的血液病诊断及疗效标准1中地中海贫血的诊断指标制定纳入标准:年龄
3、231岁;血红蛋白20%;网织红细胞3%10%;近半年未服任何抗贫血药物。排除标准:不符合纳入标准者;有免疫缺陷，肝、肾及血液系统其他原发性疾病者;近2个月有输血或服用其他抗贫血药者。 1.一般资料004年7月至XX年1月在广西南宁周边地区及百色地区收集符合条件的可评估入选病例60例。其中男41例，女19例;年龄218岁;汉族17例、壮族40例、瑶族2例、布依族 1例; 中间型41例、重型19例。重型患者只在状况极差时才输血。均未使用去铁剂治疗，半年内未使用过任何抗贫血药物。患者均来自边远山区，并均自愿按本研究条件签署知情同意书接受治疗。 1.治疗方法及时间 对符合条件的60例患者采用随机、单
4、盲和安慰剂平行对照方法进行观察，疗程3个月。益髓生血颗粒由山茱萸、制何首乌、熟地黄、黄芪、鳖甲等11味中药组成，由 中国 中医 科学 院广安门 医院 大兴制剂中心生产，批号XX0527， 10 g/袋 。用法:26岁患者，袋/次，2次/d;610岁患者，1袋/次，2次/d;10岁以上患者1袋/次，3次/d，温开水冲服。安慰剂由糊精等组成，由中国中医科学院广安门医院大兴制剂中心生产，批号XX0527，10 g/袋，外包装及服用方法、用量与益髓生血颗粒治疗组完全相同。要求纳入病例在观察期间不输血，坚持服药。药物每月发放1次，每月记录其用药量。 1.观察指标 观察患者治疗前后Hb、RBC、HBF、R
5、et等血液学参数;患者治疗前后肝、脾 B超 各1次;患者治疗前及服药1、2和3个月各记录1次中医证候，按临床病例报告表评分标准进行量化评分。 1.疗效评定 疗效判定标准按张之南主编血液病诊断及疗效标准1并 参考 第4届国际血红蛋白 基因开关会议提出的标准2，以Hb、RBC、Ret、HBF上升并且Hb上升大于g/L为有效，单纯Ret、HBF上升不作为有效病例。中医证候量化评分标准根据中药新药治疗缺铁性贫血的临床研究指导原则3和沈自尹的中医虚证辨证参考标准4制定。面色萎黄。正常:无面色萎黄， 0分; 轻度:较正常人色黄稍红，2分;中度:面色萎黄明显，4分;重度:面色萎黄、无血色，6分。头晕目眩。正
6、常:无头晕目眩，0分;轻度:偶有头晕目眩，2分;中度:经常头晕目眩，不 影响 生活，4分;重度:头晕目眩反复发作，不易缓解，6分。心悸。正常:无心悸，0分;轻度:偶有，较快，2分;中度:经常有，活动时重，4分;重度:经常有，休息亦不能缓解，6分。气短。正常:无气短，0分;轻度:偶有，2分;中度:经常有，活动时重，4分;重度:经常有，休息亦不能缓解，6分。倦怠乏力。正常:无倦怠乏力，0分;轻度:偶有，2分;中度:经常有，能一般轻度活动休息后缓解，4分;重度:经常有，休息后不缓解，6分。食少纳呆。正常:无食少纳呆，0分;轻度:食量减少正常1/3，正常 1/2，分。 1.统计学方法 采用SSPS 软
7、件，以原始数据建立数据库，数据以 x s 表示，计量资料进行配对 t 检验，计数资料进行2检验。 结果 .1 血液学指标检查结果 经益髓生血颗粒治疗3个月后血液指标有明显提高。从第1个月起至疗程结束，患者Hb、RBC、Ret、HBF均明显升高 。安慰剂组患者服用安慰剂3个月后，血液学指标无明显改善。自服药1个月至疗程结束患者血清Hb、RBC、Ret、HBF与治疗前比较均无明显变化。按西医疗效标准，要求主要疗效性指标Hb、RBC、Ret、HBF上升为有效，治疗组30例中28例有效，2例无效，有效率%;安慰剂组有效3例，无效27例，两组相比，差异有统计学意义。见表1。 .中医证候评分量表 分析 结
8、果 按中医辨证，符合脾肾两虚，精血不足证。经益髓生血颗粒治疗3个月后，患者临床中医证候评分量化分析的6种症状中，除食少纳呆改善不具统计学意义外，面色萎黄、头晕目眩、心悸、气短、倦怠乏力等症状均有明显改善。从治疗第1个月起至疗程结束，患者临床症状均有明显改善。安慰剂组患者临床中医证候量化分析结果显示，服药前后无明显改变。如果将患者治疗前后中医证候6项量化评分总和相减进行组间比较，则治疗组服药第1个月为，服药3个月为.05， 安慰剂组则分别为和.13.87，两组相比，治疗组中医临床症状改善有统计学意义。 2.肝、脾B超 益髓生血颗粒 治疗 组患者肝脏斜径长度略有减低，但不具统计学意义;脾脏横径与治
9、疗前比较明显缩小。而安慰剂组肝脏斜径、脾脏横径在服药前后均无明显变化。在0例 观察病例中，除6例脾切除外其余54例均有不同程度的肝、脾肿大且质硬，益髓生血颗粒治疗组患者治疗后肝脾肿大和硬度得到缓解。见表3。 表1 益髓生血颗粒治疗组和安慰剂组患者血液指标变化 Table 1 Changes of blood indexes in YSSXG-treated group and placebo group *P 表益髓生血颗粒治疗组和安慰剂组患者中医证候评分量表统计结果 Table Traditional Chinese symptom CRF scores in YSSXG-treated g
10、roup and placebo group *P 表益髓生血颗粒治疗组和安慰剂组患者治疗前后肝、脾B超检查结果 Table B-mode ultrasound examination results of liver and spleen in YSSXG-treated group and placebo group *P 讨论 地中海贫血是一种难治的单基因遗传病，其病理基础是珠蛋白基因突变使人体不能正常合成血红蛋白珠蛋白，导致相当部分红细胞成熟前在骨髓内或流经脾窦时被破坏，引起慢性溶血。 目前 尚无有效的治疗 方法 ，国内外仍以输血配合去铁剂治疗为主，其他如脾切除和脾大部分栓塞，也有用烷
11、化剂如羟基脲、5-氮胞苷等，由于其严重的副作用限制了在临床 应用 ，骨髓和干细胞移植涉及髓源和配型，很难普及。基因疗法是新的热点，但因同源重组率较低，在临床上广泛应用尚待时日。地中海贫血属于中医“童子劳”、“虚劳”等范畴，多因先天禀赋不足，精血不充所致。病机上既有肾精亏虚，脾肾两虚，精血不足，又有湿热、气滞、血瘀，本虚标实是其特点。本次纳入病例的主要证型为脾肾两虚、精血不足、气血双亏。益髓生血颗粒是依照内经“精血不足者，补之以味”的原则，根据中医肾藏精生髓，精血同源的 理论 ，采用补肾益髓法，以滋肾养肝、益精生血、健脾补气、逍痞退黄为治疗原则，方中以山茱萸、何首乌为君，配以熟地黄、补骨脂、黄芪
12、、鳖甲等药共奏补肾填精、益气生血之功，意在填补肾中真阴，使真阴得养，髓海充盈，血有生源。自1989年至今，我们用益髓生血颗粒在广西高发区治疗地中海贫血156例，总有效率%，并进行了大样本的基因突变型 分析 及疗效分子机制 研究 ，其结果表明，中药不改变患者的基因突变型5，可促进功能基因表达，中药治疗地中海贫血的特点是明显提高患者的整体效应。本次研究采用严格的随机、单盲和平行对照试验观察60例病例，结果显示，益髓生血颗粒能够明显缓解患者临床症状，各项血液学参数Hb、RBC、Ret、HBF均有不同程度提高。尤其是地中海贫血疗效的关键指标Hb、RBC、HBF水平明显提高，这与患者贫血程度缓解存在必然
13、的联系。由此我们认为，益髓生血颗粒可以激活已关闭的珠蛋白基因表达，表达珠蛋白，促进HBF的生成，代偿了因为珠蛋白生成障碍所导致的正常血红蛋白生成不足，从而使贫血状况得以改善6，。治疗后患者肝肿大、质硬得到缓解，患者经益髓生血颗粒治疗后精神振奋，食欲增加，体力增强，提高了机体免疫力，不易患呼吸道或消化道系 统感染性疾病，自服药第1个月至疗程结束，患者中医临床症状改善与血液指标的提高有很好的一致性。研究结果为临床中医辨证治疗地中海贫血提供了 科学 依据。另外，患者服用益髓生血颗粒未见任何副作用，且服用方便，在广西高发区受到广泛欢迎。 【 参考 文献 】 1Zhang ZN. Standard of
14、 diagnosis and therapeutic effect of hematopathy. BEijing: Science Press. 1998:张之南. 血液病诊断及疗效标准. 北京: 科学出版社. 1998:8. Cao A， Galanello R， Rosatelli MC， et al. Clinical experience of management of thalassemia: the Sardinian experience. Semin Hematol. 1996;3:6-75.Ministry of Health of the Peoples Republi
15、c of China. Guiding principle of clinical research on new drugs . 1995: 137-138. Chinese.中华人民共和国卫生部. 中药新药临床研究指导原则. 第2辑. 1995: 137-138.Shen ZY， Wang WJ. Reference criteria for differentiation of deficiency syndromes in traditional Chinese medicine. Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi. 1986;:98. Chinese.沈自尹， 王文建. 中医虚证辨证参考标准. 中西医结合杂志. 1986;:98.Wu ZK， Cai HG， Chen PZ， et al. Effect of Bushen Shengxue recipe on -mediterranean anemia in gene level. Zhong Yi Za Zhi. 1997;:1-93. Chinese.吴志奎， 蔡辉国， 陈佩贞， 等. 补肾生血方对-地中海贫血基因水平的 影响 . 中医杂志. 1997;8:1-93.Wu
