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1、从本学科出发，应着重选对国民经济具有一定实用价值和理论意义的课题。课题具有先进性，便于研究生提出新见解，特别是博士生必须有创新性的成果脑出血病理生理机制研究新进展发布时间：XX-5-20作者：方琪许丽珍包仕尧关键词脑出血；病理生理；脑水肿；凝血酶摘要脑出血病理生理机制是近年来研究的热点。既往认为，活动性脑出血是一次性的，脑出血后血肿压迫微循环是引起脑组织损害的主要因素。但目前多数学者认为，脑出血患者于发病后有继续出血现象，这种现象可导致早期病情恶化。脑出血后血肿分解释放多种活性物质对脑组织具有损害作用，可表现为局部脑血流和代谢的变化、脑水肿、血脑屏障的损害及对脑细胞的毒性损伤等诸多方面。脑出血
2、的发生率、死亡率和致残率均较高，目前临床上除运用传统脱水药外，治疗手段较少。人们希望通过对脑出血病理生理机制的进一步研究为临床治疗提供新的依据和方法。本文就脑出血后脑内血肿病理的重新认识，尤其是局部脑血流的变化、脑水肿、血脑屏障的改变和脑细胞的毒性损伤等方面作一综述。1对脑内血肿病理作用的重新认识既往认为，活动性脑出血多是一次性的，很少持续1h以上，现在发现起病1h后出血仍可持续。Brott等1报道，至少有38%患者的血肿在脑出血后24h内有扩大，其中多数出现在34h。少数病后214d内病情加重者也系血肿扩大所致2。因此，脑出血发病后仍有继续出血现象，血肿扩大多与病情，尤其是早期病情加重有关3
3、。血肿继续扩大多发生于以下情况：(1)年龄较轻；(2)病变部位较深，如丘脑、壳核和脑干；(3)高血压未能得到有效控制；(4)急骤过度脱水治疗；(5)病前服用阿司匹林或其他抗血小板药；(6)血肿不规则。既往认为，源于脑内血肿的脑损伤是血肿本身压迫周围脑组织的微循环，产生血肿周围区域的脑缺血和水肿所致。但目前认为，除血肿本身的占位性损害外，尚有周围脑组织血液循环障碍、代谢紊乱(如酸中毒)、血管运动麻痹、血脑屏障受损和血液分解产物释放多种生物活性物质对脑组织的损害。有学者用50l微气囊充胀模型研究了单独占位效应引起的缺血性改变，发现远隔区缺血性损伤明显轻于注入同等血量的脑出血模型，说明血液分解释放的
4、多种活性物质对脑组织有损害作用。2局部脑血流的变化实验研究发现，出血后血肿周围组织的血流可出现短暂下降，其下降程度与血肿大小呈正相关。在出血量相同的情况下，随着时间的延长局部脑血流(rCBF)一般也逐渐下降。脑出血后虽存在缺血，但梗死的出现取决于缺血程度和持续时间。实验表明，猴脑血流下降至1012ml/(100gmin)达23h才出现梗死，而血流量在25ml/(100gmin)时，即使持续较长时间也不会出现梗死3，而脑出血后脑血流的改变均在缺血性损害的阈值1520ml/(100gmin)以上，并且4h内均已恢复正常。因此，脑出血后局部组织缺血的程度和时间均不足以导致缺血损害。3脑水肿既往认为，
5、脑出血后血肿压迫微循环可引起周围组织缺血，在脑出血后水肿的产生中起主要作用。近年来的研究更多地集中在脑出血后局部血肿在脑水肿形成中的作用，血肿释放的某些活性物质或血液本身的成分可能是脑水肿产生的物质基础。研究发现，大鼠脑内分别注入全血和阳性脑脊液后，前者产生的水肿更为显著，表明脑出血后脑水肿与血肿本身的关系更为密切。凝血酶近年来，在脑出血后脑水肿形成的机制研究中，凝血酶成为人们最为关注的一个焦点。凝血酶可诱发脑水肿形成，凝血酶抑制剂则可阻止凝血酶诱发的脑水肿形成，因此，凝血酶被认为是脑出血后脑水肿形成中较为重要的物质4-6。1996年，Kevin在动物实验中发现，将全血或加入凝血酶原复合物的血
6、浆注入大鼠基底节区可诱发脑水肿，而将同样未凝血的血浆或凝血后产生的血清注入大鼠脑内却未能诱发脑水肿。另一方面，如果在全血中加入特异性的凝血酶抑制剂水蛭素，进行同样的实验，则脑水肿亦不会出现。因此，Kevin认为，凝血酶在脑出血后脑水肿的形成中起重要作用5。同一年，Lee等用类似方法证实，另一种凝血酶抑制剂-NAPAP可减轻脑内血肿边缘脑水肿，而-NAPAP并不能改变血凝块的实际容积，这表明凝血酶本身的化学刺激作用大于血凝块的机械压迫作用。Kevin在1997年的研究中发现，脑组织中注入凝血酶后可破坏血脑屏障。他的实验还表明，通常脑出血的血凝块所产生的凝血酶能够破坏脑细胞。上述结果表明，凝血酶对
7、神经细胞的毒性作用和对血脑屏障的破坏可能是脑出血后脑水肿形成的重要机制之一。研究表明，脑和脊髓组织中含有大量的凝血酶结合位点，低浓度凝血酶对脑细胞具有保护作用，而高浓度凝血酶则会损伤脑细胞7，Xi等8在1999年的实验中发现，低浓度凝血酶对神经细胞有保护作用，小剂量凝血酶预处理可减轻大剂量凝血酶注入大鼠尾状核后产生的脑水肿，这种作用可能与热休克蛋白27(HSP27)的表达有关。由此可见，凝血酶本身和凝血过程中产生的一系列物质是引起脑出血早期脑水肿的重要因素。临床资料表明，脑出血后血凝块释放凝血酶的时间大约持续2周左右，与脑出血后脑水肿持续的时间相符，也表明凝血酶是引起脑出血后脑水肿形成的主要原
8、因。水蛭素是凝血酶的特异性抑制剂，理论上可用于临床治疗。目前水蛭素肽已进入了临床试验阶段。血红蛋白近年来的研究表明，脑内注入浓缩血细胞或红细胞并不能产生显著的水肿。1998年，Xi等9用动物实验研究了红细胞对自发性脑出血后脑水肿形成的影响。他们分别将全血、压积红细胞、溶解红细胞、鼠血红蛋白和凝血酶注入大鼠右侧基底节，然后将大鼠在不同时间处死，检测脑组织水分和盐离子含量，结果发现，注射溶解红细胞后24h产生明显脑水肿，而注入血红蛋白可以模拟这种脑水肿的形成，注入凝血酶后 2448h出现脑水肿的高峰期，注入压积红细胞3d后才引起脑组织水含量增高10。因此，在脑出血后脑水肿形成的中、晚期，红细胞的内
9、容物，如血红蛋白和ADP等起重要作用。血浆蛋白1996年，Wagner等11观察到，猪脑叶出血后1h，血肿周围脑水分含量高于对侧10%，血肿周围区域血清蛋白免疫活性很强，此时血管内的Evans蓝尚未进入脑组织，提示血脑屏障完整。这一结果表明，来源于血肿的血浆蛋白，聚积于血肿周围白质并迅速引起了脑出血后脑水肿。其他影响因素1998年，Winking等12连续观察了12例脑出血后手术治疗的患者和5例保守治疗的患者，检测治疗前、后尿中半胱氨酸白细胞三烯(cys-LT)的代谢产物发现，cys-LT含量与血肿周围脑组织水含量显著相关(P inedema.JNeurosurg,1995,83(6):104
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