皮肌炎与多肌炎诊疗及进展

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1、炎性肌病的诊疗进展,历史回顾,1886年德国医生 Wagner 报道并命名了多肌炎(polymyositis, PM) 1891年德国医生Unverricht报道皮肌炎(dermatomysitis, DM) 1935年把DM和PM联系在一起。,流行病学研究,PM/DM发病率为0.58.4/10万，成人男女发病率比为1：2.5 发病高峰分布在1015岁和4560岁两个时期 伴发恶性肿瘤者的平均年龄约为60岁 合并其他结缔组织病者平均年龄为35岁 儿童期发病以DM为主，男女比例接近。,病因和发病机制,环境因素：病毒感染可能是PM/DM的发病的诱因 遗传学易感因素：同卵双生子共患率、一级亲属的患病

2、率较高。MHC-B8/DR3相关 由免疫介导的，以横纹肌为主要的靶组织，可以多系统受累的自身免疫性弥漫性结缔组织病。,临床分类,PM/DM发病机制不同,血管和肌束膜周围以B细胞和 CD4+T浸润为主,肌内膜以CD8+T浸润为主,肌组织病理,PM病理特征 多为肌纤维大小不一、变性、坏死、再生及炎细胞浸润 免疫组化：MHC-类分子上调；CD8+T淋巴细胞浸润成灶性分布在肌纤维周围及肌纤维内； DM病理特征 皮肤可出现液化和空泡变性； 肌肉束间隔及血管周围炎：以B细胞及CD4+T淋巴细胞浸润为主； 毛细血管床减少：纤维蛋白血栓和毛细血管闭塞密度减低、剩余的扩张； 束周萎缩是特征；,PM/DM病理,D

3、 M,MAC在血管壁沉积及对血管内皮细胞直接损伤,有CD4+T和B细胞参与，肌肉损伤前，小血管即出现内皮细胞肿胀，坏死，栓塞，管腔堵塞,DM血管周围炎,肌束周围血管壁上有 膜攻击复合物(C5b-9),DM病理特点-束周萎缩,DM,正常,DM病理特点-毛细血管床减少,毛细血管床减少,剩余毛细血管 管腔扩张,正常肌肉,P M,CD8+T细胞识别肌细胞表面MHC-,分泌穿孔素和颗粒酶，损伤肌细胞,PM所形成MHC-/CD8复合物,多肌炎病理特点,慢性炎细胞浸润，伴肌纤维坏死及再生,无肌病性皮肌炎(ADM),具有皮肌炎特征性皮损,即Gottron征和眶周紫红色皮损(向阳性皮疹) 皮肤活检HE染色符合皮

4、肌炎的病理改变 皮损出现至少2年,无肌肉肌无力、肌痛和吞咽困难症状 肌酸磷酸激酶和醛缩酶至少2年无异常 已被广泛认可; 临床上不少见 易并发ILD和内脏肿瘤,-Euwer等(1991年),Richard D Sontheimer. Curr Opin Rheum 1999,11:475,无皮炎的皮肌炎,短暂一过性皮疹或不确定性皮疹 皮肤肌肉活检:有皮肤受累及典型DM肌肉病理 常易误诊为PM,DM/PM的临床表现,肌肉病变,对称性四肢近端肌肉，肌无力以近端明显。颈屈肌，脊旁肌，咽部肌，呼吸肌等亦可受累。晚期可出现肌萎缩 面肌与眼外肌受累极少见 50%患者肌肉有压痛 罕见暴发型表现为横纹肌溶解，肌

5、红蛋白尿，肾功能衰竭 包涵体肌炎以远端肌为主。,呼吸系统,胸膜炎及胸水罕见 呼吸肌受累呼吸困难、吸入肺炎 肺泡炎和肺间质病变 1）进行性弥漫性肺泡炎： 严重，干咳，进行性呼吸困难，抗tRNA合成酶抗体，导致ARDS 2）慢性肺间质病变：干咳，X线显示毛玻璃状、颗粒状、结节状和网格状改变，肺功能示限制性通气障碍,DM典型皮疹 Gottron皮疹；向阳皮疹；V区皮疹；披肩征,DM：技工手，钙质沉着，皮肤异色症 “手枪套征” (Holster sign),DM/PM辅助检查,肌酶谱,95%-99%患者有肌肉来源的酶活性 CK、AST、ALT、LDH、醛缩酶（ALD） 肌酶改变与肌无力、肌电图和肌活检

6、异常基本平行 肌酶升高在先，肌力改变常滞后3-10周; 肌力恢复正常时CK仍高:可能与细胞膜“漏”有关 少数患者活动期肌酶(特别是CK)可正常,DM比PM更常见,肌电图EMG）,敏感性高但特异性差 示肌源性损害 典型表现为低波幅，短程多棘波 可有插入性激惹增强，出现正棘波，自发性纤颤波；以及自发性、杂乱、高频放电 10%15%患者EMG无明显异常 晚期可出现神经源性损害，呈神经源性和肌源性的混合相,肌炎特异性抗体（MSAs),抗Mi-2抗体：抗原220240kDa核蛋白复合物,阳性率520%,多见于典型DM(特异抗体),提示病情轻,不易合并肿瘤,多有“V”形区和甲周红斑,对激素反应好,5年存活

7、率90%。 抗155/140和抗CADM-140：为DM特异性抗体，前者与恶性肿瘤有关， 后者与临床无肌病性皮肌炎和快速发展的间质性肺炎相关,Arch Dermatol. 2011 Apr;147(4):391-8.,肌炎特异性抗体（MSAs),抗信号识别颗粒(SRP)抗体：阳性率 5%,见于重症PM,尤以合并肿瘤者多见,多以急性重型肌炎发病,黑人妇女多见,常有肌痛,活检有肌坏死,有心脏受累,对激素反应差,常需多种免疫抑制剂,5年存活率仅30% 抗Jo-1抗体：抗原50kDa的组氨酰tRNA合成酶。对PM有高度特异性,阳性率18%45%,与抗合成酶综合征相关(40%60%出现间质性肺炎,多有非

8、畸形性、 非糜烂性关节炎,发热和雷诺现象),对激素反应较好,但病情持续, 常需免抑剂,5年存活率60%,肌炎相关性抗体,ANA、RF、 抗scl-70、抗SS-A、抗SS-B、抗PM-Scl、抗Ku、 抗肌肉成分的抗体：肌红蛋白、肌球蛋白、肌钙蛋白、原肌球蛋白等，但均不特异,DM/PM-ILD,MRI,多为对称性病变，T1等信号，T2高信号，提示肌肉水肿部位，可用于指导肌活检取材，评估治疗效果,诊断和鉴别诊断,2009ACR对诊断标准探讨,B&P的敏感性高,特异性太低,英国Helen Linklater等,迄今为止有12个标准,6个很少用,诊断标准(1975年Bohan和Peter),1. 对

9、称性肢带肌和颈前屈肌无力 2. 肌活检有肌炎的证据 3. 血清肌酶升高，尤其是肌酸激酶 4. 典型的肌炎肌电图表现 5. 皮肌炎的典型皮疹： 淡紫色眶周水肿性红斑； Gottrons 丘疹,PM: 确诊:符合所有1- 4条; DM: 确诊:第5及1- 4条中任3条;,Dalakas标准,包涵体肌炎:空泡形成和淀粉样物沉积,Lancet,2003,362(9388):971-82.,国际肌病协作组(ENMC)建议IIM分类诊断标准 (2004),诊断要点（临床标准；血清CK水平、其他实验室标准） 1. 临床标准： 包含标准： A. 常18岁发作,非特异性肌炎及DM可在儿童期发作 B. 亚急性或隐

10、匿性发作 C. 肌无力: 对称性近端远端,颈屈肌力颈伸肌肌力 D. DM典型的皮疹:眶周水肿性紫色皮疹;Gottron疹, 颈部V型疹,披肩症 排除标准: A. IBM的临床表现:非对称性肌无力，腕/手屈肌与三角肌同样无力 或更差，伸膝和/或踝背屈与屈髋同样无力或更差 B. 眼肌无力,特发性发音困难,颈伸肌力颈屈肌力 C. 药物中毒性肌病,内分泌疾病(甲亢,甲旁亢, 低甲),淀粉样变,家族性肌营养不良病或近端运动神经病,国际肌病协作组(ENMC)建议IIM分类诊断标准 (2004),2.血清CK水平升高 3. 其他实验室标准 A.肌电图检查： 包含标准： (I) 纤颤电位的插入性和自发性活动增

11、加,正相波或复合的重复放电 (II) 形态测定分析显示存在短时限,小幅多相性运动单位动作电位(MUAPs) 排除标准 (I) 肌强直性放电提示近端肌强直性营养不良或其他传导通道性病变 (II) 形态分析显示为长时限，大幅多相性MUAPs (III) 用力收缩所募集的MUAP类型减少 B.MRI:STIR显示肌组织内弥漫或片状信号增强(水肿) C.肌炎特异性抗体.,国际肌病协作组(ENMC)建议IIM分类诊断标准 (2004),D. 肌活检标准 a.炎性细胞(T细胞)包绕和浸润至非坏死肌内膜 b.CD8+T细胞包绕非坏死肌内膜但浸润至非坏死肌内膜不确定,或明显的MHC-I分子表达 c.束周萎缩

12、d.小血管MAC沉积,或毛细血管密度降低,或EM见内皮细胞中有管状包涵体,或束周纤维MHC-I表达 e.血管周围,肌束膜有炎性细胞浸润 f.肌内膜散在的CD8+T浸润,但是否包绕或浸润至肌纤维不肯定 g.大量的肌纤维坏死为突出表现,肌束膜浸润不明显. h.MAC沉积于小血管或EM见烟斗柄状毛细管,内皮细胞中管状包涵体不确定 i.可能IBM表现:镶边空泡,碎片性红纤维,细胞色素过氧化物酶染色阴性 j.MAC沉积于非坏死肌纤维内膜;免疫病理有关的肌营养不良 多发性肌炎,国际肌病协作组(ENMC)建议IIM分类诊断标准 (2004),诊断标准(PM) 确诊PM: 1. 符合所有临床标准，除外皮疹 2

13、. 血清CK升高 3. 肌活检包括a, 除外c,d,h,i 拟诊PM （probable PM）: 1. 符合所有临床标准，除外皮疹 2. 血清CK升高 3. 其他实验室标准中的1/3条 4. 肌活检标准包括b, 除外c,d,h,i,国际肌病协作组(ENMC)建议IIM分类诊断标准 (2004),诊断标准(DM) 确诊DM: 1符合所有临床标准 2肌活检包括c（束周萎缩） 拟诊DM(probable DM): 1. 符合所有临床标准 2. 肌活检标准包括d或e，或CK升高，或其他实验室指标的1/3条,国际肌病协作组(ENMC)建议IIM分类诊断标准 (2004),诊断标准（ADM）: 1DM典

14、型的皮疹:眶周皮疹或水肿, Gottron征, V型征,披肩征 2皮肤活检证明毛细血管密度降低,沿真皮-表皮交界处MAC沉积, MAC周伴大量角化细胞 3没有客观的肌无力 4CK正常 5EMG正常 6如果做肌活检，无典型的DM表现,国际肌病协作组(ENMC)建议IIM分类诊断标准 (2004),可疑无皮炎性皮肌炎(possible DM sine dermatitis): 1. 符合所有临床标准，除外皮疹 2. 血清CK升高 3. 其他实验室指标的1/3条 4. 肌活检标准中符合c 或 d,国际肌病协作组(ENMC)建议IIM分类诊断标准 (2004),非特异性肌炎: 1. 符合所有临床标准，

15、除外皮疹 2. 血清CK升高 3. 其他实验室指标的1/3条 4. 肌活检包括e或f, 并除外所有其他表现 (血管周围,肌束膜有炎性细胞浸润;肌内膜散在的CD8+T浸润,但是否包绕或浸润至肌纤维不肯定) 免疫介导的坏死性肌病: 1. 符合所有临床标准，除外皮疹 2. 血清CK升高 3. 其他实验室指标的1/3条 肌活检标准包括g,除外所有其他表现 (大量的肌纤维坏死为突出表现,肌束膜浸润不明显. ),PM/DM的鉴别诊断,包涵体肌炎（inclusion body myositis, IBM） 中年以上，男性多见。起病隐袭，进展缓慢 肌无力表现可累及近端和远端肌肉，可呈不对称性，无肌痛 CK正常

16、或呈低水平升高 少见肺脏、关节累及，ANA偶可阳性，无MSA出现 EMG表现为肌源性损害或合并神经源性损害 病理：电镜下可见直径1025nm的丝状包涵体 对激素及免疫抑制治疗低反应性治疗抵抗的肌炎应进一步 除外IBM 病毒引起的肌炎多为较轻、自限性且可完全恢复。流感、乙肝、柯萨奇、风疹病毒等。,肌无力鉴别,非对称性: 废用性萎缩, 重症肌无力,局灶性神经疾病(脑血管病,脊索和脊索根疾病,脱髓鞘病变,压迫性神经炎,单神经病/多发性单神经炎) 对称性受累 特异性分布:遗传性神经病,重症肌无力 近端:炎性肌病,代谢性肌病,内分泌性肌病,皮质类固醇性肌病,线粒体肌病,药物性肌病,HIV相关性肌病, Duchenne肌萎缩,重症肌无力 远端:外周多神经病,运动神经元疾病,重症肌无力,鉴别诊断-肌营养不良症,X连锁隐性遗传病，抗肌萎缩蛋白(dystrophin)基因突变引起，表现为缓慢进行的对称性骨骼肌无力和萎缩 无肌压痛,早期腓肠肌及臀大肌假性肥大,之后进行性肌萎缩和无力 MRI: T