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1、从本学科出发，应着重选对国民经济具有一定实用价值和理论意义的课题。课题具有先进性，便于研究生提出新见解，特别是博士生必须有创新性的成果胃癌的基因学研究进展 【关键词】 胃癌 胃癌是个多因素的疾病，与140多种基因及其蛋白产物密切相关，包括:MAGE-1、2、3，ras、c-myc、met、k-sam、HER2/neu、c-erb-2、midkine等癌基因;P53、P16、P21、DCC等抗癌基因;fas、bcl-2、bcl-x、cycloxygenase-2、cyclinA、cyclinB1、p34cdc2等凋亡及细胞周期相关基因;IRF-1、EGF-1、PDGF-A、AgNOR、b-TGF
2、-1、high-mobility-group-1、bFGF、TGF-b型受体、TFF2等生长因子及其受体基因;E-cadherin，caltractin gene、Trypsinogen、Erk、HEK、MMP-2、MAPK、MKP-1、ProtEin-tyrosine kinase、protEIn-serine/threonine等信号转导相关基因及蛋白;还涉及cagA、PCNA、UGTA、copA、MIB、p300、BstUI等蛋白;还涉及免疫因素如IL-4、CD24、CD44、IL-8等;胃癌的转移与nm23、CD44、p53、mucl、cerB-2等密切相关。胃癌相关基因主要以扩增、重
3、排、缺失等方式导致其mRNA及蛋白呈高表达、低表达或不表达，来作用于不同阶段的不同环节，引起转导信号紊乱，最终导致胃癌发生 发展 。近年来胃癌的基因学 研究 进展日新月异，现综述如下。 1 血管内皮生长因子A VEGF-A是各种恶性肿瘤血管生成和血行转移的主要刺激因子。德国的一项研究首次证实，Hp感染能刺激胃癌细胞VEGF-A基因的表达，MEK-1/ERK1/2依赖的Hp菌株Sp1和Sp3活化是其细胞内途径。Schaefer等用VEGF-A缺失的荧光素酶构建体转染AGS细胞，然后将AGS细胞和完整的Hp孵育3h，再 分析 报告基因的活性。用异源启动子系统和定位诱变，通过元件传递实验确定VEGF
4、-A基因的Hp应答区的特性，用标准电泳迁移率转变试验确定介导Hp作用的核蛋白。采用磷酸特异抗体和显性失活激酶突变，通过Western杂交分析信号传导途径。结果显示，Hp感染显著刺激VEGF-A分泌并活化VEGF-A启动子。5-缺失分析和定位诱变显示，在-68至-38碱基对处组成3个XKLF结合位点的近端富含GC元件，对于Hp依赖的VEGF-A活化必不可少。此元件的一个拷贝就能将Hp应答性传递给异源启动子系统。此外，研究者还发现Sp1和Sp3结合，对VEGF-A基因的Hp应答性至关重要。中断MEK-1/ERK1/2途径可去除Hp依赖的VEGF-A基因的活化，而抑制JNK和MAPK-p38级联对此
5、无 影响 。研究者认为，进一步确定Hp依赖的VEGF-A基因调节的特性，有助于深入了解Hp依赖的胃癌基因调节的分子机制和寻找新的 治疗 方法 。 白介素-1B和IL-1RN IL-1B和IL-1RN基因多态性可增加胃癌发生危险，危险性大小因肿瘤组织学类型不同而异。葡萄牙波尔大学的Machado等报道。将胃癌组按组织学类型分类后发现，肠型胃癌与对照组IL-1B-511C/T基因型发生频率差异有显著性，而浸润癌、不典型胃癌与对照组相似。胃癌组与对照组IL-1RN基因型发生频率差异不如预期大，但肠型胃癌与对照组差异有显著性，浸润癌、不典型癌组则不明显。IL-1RN只有与IL-1B-511相互作用，才
6、能增加胃癌发生危险。由于IL-1B和IL-1RN均在染色体2q14一个360kb碱基范围内，而IL-1B-511T及IL-1RN*2对胃癌发生有协同效应，所以可将IL-1B-511T看作显性基因，IL-1RN*2看作隐性基因，该基因组与肿癌相关性高达46%。研究者认为，IL-1的炎症作用加速了胃黏膜萎缩，这是肠型胃癌发生的必经之途，而浸润型胃癌与不典型癌因化生途径不同，受该基因组影响较小。 nm23基因 nm23基因是 目前 研究较为广泛的肿瘤转移抑制基因，该基因位于染色体17q1，编码17kD蛋白，分布于细胞核和细胞质中，nm23基因蛋白产物促进细胞中微管的聚合，影响肿瘤细胞对周围组织及基质
7、的附着能力，从而影响癌转移过程。采用FCM检测胃癌组织nm23基因蛋白的表达值较正常对照明显增高，与Nakayama所测结果一致 1 。本组结果未显示nm23与大体类型的相关性，而显示与肿瘤的组织学分级、浸润深度呈负相关，淋巴结转移组与非转移组相比，nm23表达量明显下降，这与Kodera 2 研究结果相同，说明nm23基因表达降低参与了胃癌的转移和浸润过程，可提示病情进展，对预后判断有 参考 价值。 CD4 CD44是分布极为广泛的细胞表面跨膜黏蛋白，在淋巴细胞、成纤维细胞、血液细胞和上皮细胞表面都能检测到它的表达。作为细胞表面黏附分子，其主要参与细胞-细胞、细胞-基质之间的特异性粘连，能与
8、透明质酸酶结合，是一种与肿瘤发生及转移有关的基因。人类CD44基因位于11号染色体短臂上，至少有20个外显子，按表达方式分为两种类型:标准型CD44S和变异型CD44V，研究表明 3 具有转移能力的癌细胞主要表达CD44V，而非转移的癌细胞和正常组织则表达CD44S。对50例胃癌组织检测结果显示CD44V表达值明显高于正常对照，具有显著性差异，说明在胃癌中存在CD44V基因的高表达，在淋巴结转移组其表达值也明显高于非转移组，表明CD44V表达与胃癌转移呈正相关，而在组织学分级、大体类型和浸润深度方面未显示相关性。 CyclinD1、CDK4、P16、P21WAF1 此四种蛋白检测可作为判定胃癌
9、恶性程度的生物学指标，而CyclinD1和CDK4则可作为胃癌早期诊断的免疫学指标之一。柳州市人民 医院 戴文斌等， 应用 S-P免疫组化法在胃癌及癌前病变组织中检测上述4种蛋白表达。结果显示，CyclinD1、CDK4在中、重度不典型增生组、腺癌组表达明显高于胃正常组、浅表性胃炎组及轻度典型增生组，而在中、重度不典型增生组与腺癌组之间无差异。P16、P21WAF1在慢性浅表性胃炎和不典型增生黏膜组的表达明显高于胃癌组。CyclinD1蛋白在肠型胃癌中表达率低于弥漫型胃癌，而P16、P21WAF1高于弥漫型胃癌，CDK4表达与组织学分型无关。淋巴结转移阳性组CyclinD1、CDK4表达显著高
10、于阴性组，而P16、P21WAF1则低于淋巴转移阴性组。浸润浆膜层胃癌组中CyclinD1表达率显著高于无浆膜浸润组，而P16表达则低于无浆膜浸润组，CDK4和P21WAF1的表达与癌浸润深度无关。 REG基因 一种原本在胰腺中工作的基因，如果错误地在胃癌细 胞中发挥作用，会导致胃癌恶化，使患者生存率下降一半。日本东北大学和静冈癌症中心等机构组成的 研究 小组，以分化型腺癌患者为对象，研究他们接受手术4年后的生存率和癌细胞中是否有REG基因在发挥作用之间的关系。研究人员发现，REG基因没有活动的12例患者4年生存率为91%，而REG基因在癌细胞中起作用的36例患者，术后4年生存率则降到了51%
11、。分化型腺癌是胃癌中恶性度较低的一种，但是如果有REG在起作用，癌细胞就容易向肝脏等器官转移。 多种抑癌基因、癌基因的改变在食管癌的发生、 发展 中起重要作用。但胃癌的发生从黏膜上皮增生到癌变是一个复杂的过程，人们对这一过程的研究虽已取得很大进展，但还有一段很长的路程要走。随着分子生物学及其相关 理论 的研究，胃癌的病因、基因诊断和 治疗 以及预后终将取得突破性进展。 参考 文献 1 Nakayama H，yasui expression of nm23is associated with metastasis of human gastric J Cancer Res，1993，84:184. Kodera Y，Isobe K，Yamauchi of nm23-H RNA levels in human gastric can cer ，1994，73:259. 金顺钱，张伟.CD44的变异性表达和肿瘤转移.国外医学分子生物学分册，1994，16:58. 课题份量和难易程度要恰当，博士生能在二年内作出结果，硕士生能在一年内作出结果，特别是对实验条件等要有恰当的估计。
