《阿帕替尼在晚期肺癌中应用》由会员分享，可在线阅读，更多相关《阿帕替尼在晚期肺癌中应用（47页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、阿帕替尼在非小细胞肺癌中的 抗血管生成治疗探索,内 容,二、阿帕替尼临床研究进展,一、研究背景,三、阿帕替尼治疗晚期肺癌期,四、阿帕替尼临床实践分享,研 究 背 景,3,血管生成是肿瘤生长的关键机制,Hanahan D, et al. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74.,血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一,持续血管生成与肿瘤发生、发展和转移相关,Clin Oncol,2001;19:1207-1225.,抗血管生成是肿瘤治疗的重要方法,抗肿瘤血管生成示意图,阻断血管生成,Folkman J. N Engl J Med. 1971;285:1182-6.,VEGF/
2、VEGFR2是血管生成的重要通路,VEGFR2 在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，通透性和生存，在血管发生和血管生成中起首要作用。,Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 359-371 (May 2006),VEGFR1 主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控。 VEGFR3 主要与淋巴管的生成相关。,VEGFR2在血管生成中起首要作用,VEGF与VEGFR2的胞外区特异性结合，激活MAPK、PI3K、PKC、FAK等多条下游信号通路，参与了内皮细胞芽生、迁移、血管通透性、肿瘤细胞存活。,H
3、olmes K, et al. Cell Signal. 2007;19(10):2003-12.,与传统治疗相比，通过多项作用从而 提高化疗疗效,1. Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004; 350:2335-2342. 2. Jain RK. Nat Med 2001; 7(9):987-990. 3. Margolin K. Curr Oncol Rep 2002; 4:20-28. 4. Hu L, et al. Am J Pathol 2002; 161(5):1917-1924. 5. Kaya A, et al. Respir Med 2004;
4、 98:632-636. 6. Des Guetz G, et al. Br J Cancer 2006; 94:1823-1832. 7. OByrne KJ, et al. Br J Cancer 2000; 82(8):1427-1432. 8. Yuan A, et al. Int J Cancer (Pred Oncol) 2000; 89:475-483. 9. Escudier B, et al. Lancet 2007; 370:2103-2111. 10. Dickson PV, et al. Clin Cancer Res 2007; 13:3942-3950. 11. S
5、andler A, et al. N Engl J Med 2006; 355:2542-2550. 12. Miller K, et al. N Engl J Med 2007; 357:2666-2676. 13. Gerber HP, Ferrara N. Cancer Res 2005; 65:671-680. 14. Mabuchi S, et al. Clin Cancer Res 2008; 14:7781-7789. 15. Wild R, et al. Int J Cancer 2004; 110:343-351. 16. Mesiano S, et al. Am J Pat
6、hol 1998; 153(4):1249-1256. 17. Willett CG, et al. Nat Med 2004; 10(2):145-147. 18. OConnor JPB, et al. Clin Cancer Res 2009; 15:6674-6682. 19. Prager GW, et al. Mol Oncol 2010; 4:150-160. 20. Ribeiro SCC, et al. Respirology 2009; 14:1188-1193. 21. Watanabe M, et al. Hum Gene Ther 2009; 20:598-610.
7、22. Bellati F, et al. Invest New Drugs 2010; 28:887-894. 23. Huynh H, et al. J Hepatol 2008; 49:52-60. 24. Ninomiya S, et al. J Surg Res 2009; 154:196-202. 25. Bergers G, Benjamin LE. Nat Rev Cancer 2003; 3:401-410. 26. Kim KJ, et al. Nature 1993; 362(6423):841-844. 27. Folkman. In: DeVita, Hellman,
8、 Rosenberg, eds. Cancer: Principles 161:960-963.,抗VEGF/VEGFR的主要药物概览,血管靶向药治疗非小细胞肺癌,11,阿帕替尼的研究背景,抗血管生成的靶向治疗是目前治疗非小细胞肺癌的热点 高度选择性的VEGFR2小分子抑制剂（化学1.1类新药） 拥有自主知识产权 获得II/期临床研究批件（2009年），批件号2009L03464 第一个适应症（晚期胃癌），获得CFDA上市批准（2014年）,12,药物作用机制,抗VEGF-1抗体,适配体,可溶性VEGFR,VEGF捕获,抗VEGF抗体,抗VEGF-2抗体,阿帕替尼,13,阿帕替尼作用机制,阿帕
9、替尼体外对VEGFR-2激酶活性产生高度、选择性抑制,14,阿帕替尼对EGFR野生型肺癌的抗肿瘤活性,人肺癌A549裸鼠移植瘤,人肺癌NCI-H441裸鼠移植瘤,阿帕替尼 200 mg/kg,阿帕替尼 200 mg/kg,15,阿帕替尼高度选择性抑制剂VEGFR-2，避开其他血管靶向小分子抑制剂的脱靶效应（如由于对c-KIT, FLT3抑制而产生的骨髓抑制） 体外细胞毒性低，预示临床中骨髓抑制作用可能较低 体内对EGFR野生型肺腺癌裸鼠抑制瘤抗肿瘤作用显著 通过抗肿瘤新生血管发挥抗肿瘤作用,小 结,16,阿帕替尼在肺癌中的临床研究介绍,17,期临床研究,临床前有效性及安全性结果支持进入临床研究
10、,期的临床研究设计,耐受性研究：考察耐受性、安全性，为II期推荐最佳剂量,药代动力学研究：考察人体药物代谢动力学特征,实体瘤患者 单次给药 多次给药 进食影响,健康受试者 单次给药 代谢、排泄,18,期耐受性研究,DLT： 高血压3度1例、4度1例；手足综合征3度1例。,1000mg/天,N=3,晚期实体瘤患者，不良反应绝大多数为轻度到中度； 主要不良反应为手足皮肤反应、高血压、转氨酶升高、胆红素升高、白细胞降低、血小板降低、疼痛腹泻、食道炎、恶心、乏力等，绝大多数为轻度到中度.,起始剂量,改良Fibonacci法,*：1例患者服药后第10天即进展而出组，故增入1例。,19,甲磺酸阿帕替尼治疗
11、晚期非鳞、非小细胞肺癌II期临床研究,20,试验设计,采用随机、双盲、平行对照、多中心研究，优效设计,主要研究终点：无进展生存期（Progression-free survival，PFS) 次要研究终点：总生存期 （OS），客观缓解率（ORR），疾病控制率 （DCR），安全性等,随机,阿帕替尼 750mg PO QD (N=91),阿帕替尼片治疗晚期非鳞、非小细胞肺癌的随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心期临床研究,21,II期试验的疗效数据,期试验的无进展生存期mPFS（月）(FAS),HR: 0.278 95% CI: (0.170, 0.455) P0.0001,22,阿帕替尼疗效优于其
12、他TKI，可能会成为第一个获得肺癌单药Indication的抗血管生成TKI,肺癌期临床试验 不良事件发生情况,II期试验期间的剂量调整情况,期试验期间发生的不良事件,23,与同类药不良反应的对比分析,阿帕替尼治疗晚期肺癌期试验中，高血压、蛋白尿发生较安慰剂 显著升高,24,阿帕替尼治疗晚期肺癌期试验中，血液学及肝毒性发生率较低,与同类药不良反应的对比分析,25,高血压、蛋白尿的发生时间,高血压首次发生时间,中位时间：7.5 d,蛋白尿首次发生时间,中位时间：22 d,为了有效控制高血压，将第一周期第7天设置访视,26,总 结,27,阿帕替尼治疗晚期EGFR野生型 肺癌期临床试验,血管靶向药治
13、疗晚期NSCLC经验,贝伐单抗：肺鳞癌出血发生率较高 Nintedanib：肺鳞癌中并未表现出OS差异 AZD 9291、CO 1686：治疗Erlotinib、Gefitinib进展的 EGFR突变肺癌，PFS 9月,29,试验目的,观察和评价甲磺酸阿帕替尼片对二线治疗失败的 晚期EGFR野生型、非鳞、非小细胞肺癌患者的 有效性和安全性,30,31,主要疗效指标： 总生存期 OS； 次要疗效指标： 无进展生存期 PFS 客观缓解率 ORR； 缓解持续时间 DOR; 疾病控制率 DCR； 生活质量评分 QoL； 探索性分子标志物,有效性评价,安全性评价,32,不良事件,开始治疗至疗后30天内
14、NCI-CTC AE 4.0,严重不良事件,开始治疗至疗后30天内 记录：症状描述、发生时间、严重程度、持续时间、采取措施、 最终结果和转归,试验设计,随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心期临床试验 组长单位：同济大学上海市肺科医院 中山大学附属肿瘤医院 参研单位：全国46家单位,主要入选标准 年龄1870岁 EGFR野生型、非鳞、NSCLC 2线化疗失败或复发 有可测量的靶病灶 ECOG 评分0 -1 肝肾、心功能正常,阿帕替尼750mg qd （28天为1周期） (n=278),阿帕替尼模拟片 qd （28天为1周期）(n=139),随访至死亡,80%死亡事件进行统计分析,分层：年龄、性别
15、含铂类化疗疗效,(n=417),2:1 RANDOMIZATION,33,III期临床试验进行状况,入组情况：201/417 常见不良反应，蛋白尿，手足皮肤反应，高血压等，与其他抗血管生成药物类似 可耐受，可预期，可控制,34,总结,阿帕替尼高度选择性结合VEGFR2，对多种实体瘤有疗效 阿帕替尼II期肺癌临床试验阳性，安全性较好 阿帕替尼III期临床试验正在积极开展，可能成为国内第一个有肺癌适应症的抗血管生成小分子TKI,阿帕替尼临床实践分享,患者，女性，41岁，2013.2.19因“咳嗽1个月”就诊，无吸烟史，无家族史 既往史：20年前有“硬皮病”史 胸部CT检查：右下肺斑块影 2013.
16、2.21行气管镜（-）肺穿刺（-） 肺扫描：右下肺异常放射性浓聚影，考虑良性病变 肿瘤标志物CEA, CA99，CY211，SCC阴性 予头孢类抗炎治疗2周，患者自觉症状无好转 2013.4.12复查胸CT见右下肺斑块影增多变实,2013.2.20,2013.4.19,病史,2013.4.17CT引导下经皮肺穿术，术后病理示：异型细胞，疑粘液腺癌 2013.4.26全麻下行右下肺切除术 术后诊断：右肺粘液腺癌pT3N0M0-IIb期 术后于2013.5.29、2013.6.25、2013.7.24、2013.8.21予TP-T4（多西他赛120mg d1+顺铂60mg d1-2）方案术后辅助化疗,2013.5.28术后1月,术后治疗经过,于2013.11.15复查胸部CT提示出现两肺多发新病灶，于2013.11.20CT引导下行经皮肺穿术，术后病理示：异型，倾向腺癌 诊断：右肺腺癌T4N2M1a-IV期（对肺） ECOG:1分，EGFR(-)ALK（-） 辅助化疗durat
