自身免疫性肝病课件_20

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1、自身免疫性肝病,李丹 中国医科大学附属第一医院感染病科,自身免疫性肝病分类,自身免疫性肝病(autoimmune liver disease,ALD)是一组自身免疫介导的肝脏损伤。 以肝炎为主型 自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH)(分3型) 以胆系损害及胆汁淤积为主型 原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis,PBC) 原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis,PSC) 自身免疫重叠综合征(autoimmune overlap syndromes),自身免疫性肝病-概述,流行病学 病因和发病机

2、制 组织病理学 临床表现 实验室检查和影像学表现 诊断和鉴别诊断 治疗,自身免疫性肝病的相关自身抗体,抗核抗体(anti-nuclear antibodies,ANA) 抗平滑肌抗体(anti-smooth muscle antibodies, SMA或ASMA) 抗肝/肾微粒体抗体(anti-liver/kidney microsomal antibodies,抗LKM抗体) 抗肝细胞胞质抗原1型抗体(anti-liver cytosol antibody type 1,抗LC1抗体) 抗肝-胰抗体(anti-liver-pancreas antibodies,抗LP抗体)与抗可溶性肝抗原抗

3、体(anti-soluble livers antigen antibodies,抗SLA抗体) 抗线粒体抗体(anti-mitochondrial antibodies, AMA) 抗中性粒细胞胞浆抗体(antineutrophil cytoplasmic antibody, ANCA) 抗去唾液酸糖蛋白受体(asialoglycoprotein receptor,ASGPR)抗体 抗肝细胞膜抗体(LMA) 和抗肝特异性蛋白抗体(LSP) 抗谷胱甘肽硫转移酶抗体(GSTA1-1) 抗异质性核糖核蛋白A2/ B1 (hnRNP A2/ B1),抗核抗体(anti-nuclear antibod

4、ies,ANA),1 抗DNA抗体：抗ss-DNA抗体、抗ds-DNA抗体 2 抗组蛋白抗体：H1、H2A、H2B、H3和H4四个亚单位 3 抗非组蛋白抗体：抗ENA抗体 抗着丝点抗体（ACA） 4 抗核仁抗体 5 抗其它细胞成分抗体：高尔基体、中心体纺锤体、线粒体、溶酶体抗体,系统性红斑狼疮（95%100%）、类风湿性关节炎（10%20%）、混合性结缔组织病（80%100%）、干燥综合症（10%40%）、全身性硬皮病（85%90%）、自身免疫性肝炎（95%100%）、原发性胆汁性肝硬化（95%100%）等。,抗可提取性核抗原(extractable nuclear antigen,ENA)抗

5、体,抗核糖核蛋白抗体(antiribonucleoprotein；抗RNP抗体)：MCTD,32%SLE； 抗SM抗体：患者命名，SLE特异性抗体； 抗SS-A抗体：Sjogren氏综合征（SS）的“A”抗原，见于SS； 抗Ha抗体：SS-B抗体，见于SS； 抗Scl-70抗体：分子量70000，系统性硬化症的标记抗体； 抗MA1抗体：严重的SLE患者中； 抗Jo-1抗体：患者命名，多发性肌炎（PM）阳性率为30-50，合并有肺间质纤维化的肌炎则达60，而在皮肌炎（DM）患者则低于10，在其他疾病均阴性； 抗PM-1抗体：系多发性肌炎的特异性抗体； 抗Ku抗体：因患者命名，国外报道本抗体多见于

6、合并有肌炎的系统性硬化患者，阳性率达55。,抗核抗体 (anti-nuclear antibodies,ANA),A.弥散型（Anti ds DAN抗体） B.斑点型 （抗RNP抗体） C.胞浆型（抗核糖体P抗体） D.着丝点型（抗CENP B抗体） E.核仁型 （抗原纤维蛋白抗体） F.颗粒型（抗信号识别颗粒 抗体）,抗核抗体 (anti-nuclear antibodies,ANA),抗核包膜蛋白抗体（anti-nuclear envelop protein antibodies）,纤细、光滑的核膜型荧光染色模型 靶抗原是位于核包膜结构上的蛋白,抗板层素抗体： A、C PBC(6-8%)和

7、AIH(9-23%) B(B1和B2) 合并抗磷脂综合征的SLE 抗核板层B受体（LBR）抗体 PBC高度特异性抗体，敏感性极低 抗板层相关多肽（LAPs）抗体 多种自身免疫疾病 抗gp210抗体 PBC高度特异性抗体(96-99%)，敏感 性10-41% 抗 p62抗体 PBC高度特异性抗体，其它肝病未检 出，敏感性23-32%,抗核点抗体（anti-nuclear dots antibody）,对AMA阴性的PBC患者的诊断具有重要意义。抗Sp100抗体对 PBC患者具有较高的敏感性和特异性，在AMA阴性PBC患者中的阳 性率（60%）显著高于AM阳性者（20%），其他肝病患者均为阴。,两

8、种核点型荧光染色模式： 少核点型：p80螺旋蛋白抗体 多核点型：抗Sp100抗体,抗着丝点抗体(anti-centromere antibodies,ACA),抗原是染色体粒区的17KD、80KD和140Kd的蛋白； 系统性硬化症（systemic sclerosis, SSc）的亚型CREST综合征（软组织钙化、雷诺现象、食道功能障碍、指端硬化、毛细血管扩张）的特异性抗体； PBC常与系统性硬化症重叠，发生率约10-15%； PBC患者中阳性率为10-20%；,抗平滑肌抗体(anti-smooth muscle antibodies, SMA或ASMA),无器官及种属特异性，主要为IgG和I

9、gM类型，高滴度(1:160)诊断AIH1型敏感性高（至少90%） 抗原主要为多种细胞骨架成分 肌动蛋白：抗F-肌动蛋白抗体-AIH特异性自身抗(阳性率97%) 非肌动蛋白：某些感染性疾病(病毒性肝炎)、系统性自身免疫性疾病（SLE,RA,SS，贝赫切特病）及炎症性肠病等，以 IgM为主，非特异性，很少超过1：80.,抗肝/肾微粒体抗体（anti-liver/kidney microsome antibodies,LKM抗体）,三种亚型抗体： 抗LKM-1抗体：为AIH-2型标记抗体（敏感性90%），慢性丙型肝炎病毒(2-10%)或单纯疱疹型病毒感染的患者亦可能检测到。 抗LKM-2抗体：仅见

10、于应用药物替尼酸治疗后诱发的肝炎。 抗LKM-3抗体：主要见于丁型肝炎病毒（HDV）感染患者(10-15%，滴度低)，也见于少数AIH-2型患者(滴度高)。 10%AIH-2型患者既有抗LKM-1抗体，也有抗LKM-3抗体。,临界值一般在1：20以上,抗肝细胞胞质抗原1型抗体（anti-liver cytosol antibody type 1,抗LC1抗体）,AIH-2型的血清特异性抗体(阳性率56-72%) 多见于40岁的AIH患者 常与抗LKM-1抗体同时存在 抗LC1抗体(+) 抗LKM-1抗体(+) HCV感染与LC1不相关，抗HCV与抗LC1抗体没有交叉反应。抗LC1抗体对AIH的

11、特异性要优于抗LKM-1抗体。 抗LC1抗体与AIH-2型的疾病活动性具有相关性，为AIH的疾病活动标志及预后指标。,32-67%,25-50%,抗肝-胰抗体与抗可溶性肝抗原抗体（anti-liver-pancreas antibodies,抗LP抗体，anti-soluble livers antigen antibodies,抗SLA抗体）,LP和SLA是同一抗原，AIH高度特异性自身抗体，在AIH所有相关自身抗体中最具有诊断价值； AIH中的阳性率为10-30%，多出现在ANA、SMA和抗LKM-1抗体阴性的AIH患者血清中，抗SLA/LP抗体为AIH-3型的血清学标志，约30%的AIH

12、-3型仅该抗体阳性，但对免疫抑制剂治疗有效； 阳性患者多为年轻女性，多伴有高免疫球蛋白血症。,抗去唾液酸糖蛋白受体（asialoglycoprotein receptor,ASGPR）抗体,位于肝细胞膜表面的特异性跨膜蛋白成分; 对AIH具有很高的特异性(阳性率50-88%)，可与ANA,SMA或抗LKM-1抗体同时存在，可见于AIH每一亚型; 急慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、PBC、PSC和非肝病自身免疫性疾病等，阳性率15%，抗体水平较低，多呈一过性; 与肝脏炎症的活动程度密切相关，AIH疾病活动性的“晴雨表” 免疫抑制剂治疗有效者，抗体降低或消失; 免疫抑制剂治疗无效者，抗体无明显变化；

13、停药后复发的患者，该抗体明显升高; 作为判断疾病活动度、治疗检测及判断预后的指标,抗线粒体抗体（anti-mitochondrial antibodies, AMA）,以线粒体为靶抗原、无种属和器官特异性的自身抗体，PBC患者中的AMA 阳性率可高达95% AMA分为9种亚型(AMA M1-M9)， AMA M2是PBC高度特异性自身抗体，敏感性为95-98%，特异性为86-97%; AMA也可出现于某些感染性疾病，结缔组织病及药物诱导性疾病患者中; PBC早期AMA常为低滴度，随着病情进展，AMA可逐渐升高，但其滴度高低与疾病严重度或预后不相关。,抗线粒体抗体（anti-mitochondr

14、ial antibodies, AMA）,抗中性粒细胞胞浆抗体（antineutrophil cytoplasmic antibody,ANCA）,以中性粒细胞和单核细胞胞浆为靶抗原的自身抗体小血管炎的标记 免疫荧光染色型： 胞浆型cANCA：抗蛋白酶3(PR3)抗体-Wegener肉芽肿(70%) 核周型pANCA：髓过氧化物(MPO)抗体 显微镜下多血管炎(40%) 见于AIH1型 (65%-92%)及PSC患者(29%-88%)中。与AIH1型的疾病活动度（转氨酶和 -球蛋白水平）相关，ANCA阳性患者的病情常较重。pANCA阳性的PSC患者，合并溃疡性结肠炎的可能性大，亦与胆管树受累广

15、度相关，病情往往较重。 部分慢性丙型肝炎患者血清中 非典型性aANCA或xANCA,c-ANCA,p-ANCA,a-ANCA,自身免疫性肝病的相关抗体,抗肝细胞膜抗体(LMA) 和抗肝特异性蛋白抗体(LSP) : 肝脏特异性自身抗体,但并非疾病特异性抗体; LMA 在1型AIH 活动期呈阳性, LSP 最常发生于AIH; PBC、急性病毒性肝炎、慢性乙型肝炎; 抗谷胱甘肽硫转移酶抗体( GSTA1-1) AIH 的一个自身抗体,在AIH中的阳性率为16 %, 阳性率低,但阳性患者临床表现往往较重; 抗异质性核糖核蛋白A2/ B1 (hnRNP A2/ B1) 阳性可为诊断I 型AIH 提供更多

16、依据。,自身免疫性肝炎（AIH）,自身免疫性肝炎是一类以自身免疫反应为基础，以高丙种球蛋白和血清多种自身抗体阳性为特征的肝脏炎症性疾病。 由于部分患者可见狼疮细胞，曾称此病为狼疮样肝炎(lupoid hepatitis)。 西欧和北美国家的人群中患病率为0.1-1.2/10万人，日本约0.015-0.08/10万人。,自身免疫性肝炎（AIH）病因和发病机制,1 自身免疫功能异常,正常情况，机体对自身组织成分具有免疫耐受性，机体内的抑制性T细胞具有抑制B细胞对自身组织蛋白产生相应抗体的功能。 当机体免疫耐受性出现障碍 肝实质细胞膜的正常成分被辅助T淋巴细胞（Th1或Th2）识别为“异己抗原” ，抑制性T淋巴细胞（Ts）不予干预启动多种免疫效应机制 细胞毒性T淋巴细胞（Tc）依据HLA1类分子攻击自身抗原；由Th1细胞分泌的细胞因子或淋巴毒素，像 -干扰素、趋化巨噬细胞；B淋巴细胞转化为浆细胞