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1、幼年特发性关节炎诊断分析及治疗新进展,江西省儿童医院风湿免疫科,幼年特发性关节炎（JIA）是儿童时期一种常见的风湿性疾病。以慢性关节炎为主要特征，并伴有全身多系统的受累，是造成小儿残疾和失明的首要原因。,JIA=5D 痛苦（discomfort） 残废（disability） 死亡（death） 药物中毒（drug toxity） 经济损失（dollar lost）,近年来国际风湿病学联盟儿科专家组经过3次讨论，将16岁以下不明原因的关节肿胀并持续6周以上的关节炎，定名为JIA，取代了原来美国应用的幼年类风湿关节炎和欧洲应用的幼年慢性关节炎。,由于采用“特发性”这一命名，明确表明这是一类病因尚
2、不清楚的疾病。目前对于JIA病因的认识主要来自遗传、环境和感染等方面。 JIA起病方式不同，临床表现多样，包括多种类型。 相比较于成人类风湿性关节炎，JIA更为复杂。有时诊断很困难。 JIA的预后,一些患儿可完全恢复,另一些患儿终身有症状及显著残疾,因此日益引起人们广泛关注。,JIA国际风湿病学会联盟儿科常委专家组（ILAR）加拿大爱得蒙顿诊断分类 （2001年8月）,全身型幼年特发性关节炎(systemic J IA) 少关节型幼年特发性关节炎(Oligoarticular J IA) 多关节型幼年特发性关节炎(polyarticular JIA) (类风湿因子阴性) 多关节型幼年特发性关节
3、炎(polyarticular JIA) (类风湿因子阳性) 银屑病性幼年特发性关节炎(psoriatic JIA) 与附着点炎症相关的幼年特发性关节炎( Enthesitis Related JIA ,ERA) 未定类的幼年特发性关节炎(undefined J IA),全身型幼年特发性关节炎 (systemic J IA),又称Still病 每日发热至少2 周以上, 同时伴随以下一项或更多症状: (1) 皮疹; (2) 全身淋巴结肿大; (3)肝脾肿大; (4) 浆膜炎; (5)关节痛或关节炎,少关节型幼年特发性关节炎(Oligoarticular J IA),发病最初6 个月14 个关节受
4、累。 有两个亚型: (1) 持续性关节型J IA ,整个疾病过程中关节受累数4 个。 (2) 扩展性关节型J IA ,病程6 个月后关节受累数达5 个。,多关节型幼年特发性关节炎(polyarticular JIA) (类风湿因子阴性),发病最初的6 个月,5 个以上关节受累, 类风湿因子阴性。,多关节型幼年特发性关节炎(polyarticular JIA) (类风湿因子阳性),发病最初6 个月5 个以上关节受累, 类风湿因子阳性。,银屑病性幼年特发性关节炎 (psoriatic J IA),(1) 1 个或更多的关节炎合并银屑病, (2)关节炎合并以下任何2 项: a.指(趾) 炎; b.
5、指甲凹陷或指甲脱离; c. 家族史中一级亲属有银屑病。,与附着点炎症相关的 幼年特发性关节炎 ( Enthesitis Related JIA ,ERA),（1）关节炎合并附着点炎症, （2）关节炎或附着点炎症,伴有下列至少2 项 a 骶髂关节压痛或炎症性腰骶部及脊柱疼痛,而不局限在颈椎; b. HLA-B27 阳性; c. 8 岁以上发病的男性患儿; d.家族史中一级亲属有HLA-B27 相关的疾病,未定类的幼年特发性关节炎(undefined J IA),不符合上述任何一项 或符合上述2项以上类别的关节炎,现就本院2002年1月至2006年12月诊治的98例JIA患儿临床资料结合文献谈一谈
6、JIA的诊断分析和治疗进展.,诊断及临床分型的思考,病例来源 98例均为本院住院患儿，男64例，女34例，年龄最小1.5岁，最大15岁，病程1.5个月至8年。 所有患儿均经详细询问病史、治疗情况及家族史，进行全面体检，并做血常规、尿常规、血沉（ESR）、C反应蛋白（CRP）、血清类风湿因子（RF）、抗核抗体（ANA）、抗双链DNA抗体（dsDNA）、补体C3和C4、HLAB27等实验室检测；近3年疑为全身型JIA者，检测血清铁蛋白，同时进行关节X线或关节MRI 检查。,98例中ESR明显升高92例（93.88%），RF阳性4例（4.08%），CRP阳性95例（96.94%），HLA-B27阳性
7、10例（10.20%），ANA、dsDNA均为阴性。,诊断及临床分型,JIA诊断及临床分型标准按国际风湿病学联盟儿科专家组新的分类标准讨论稿进行诊断及临床分型，总结患儿的临床表现及辅助检查指标。除感染、肿瘤和其他风湿性疾病，本组患儿全身型JIA70例（71.4%），年龄1.515岁，男50例，女24例；少关节型JIA12例（12.2%），年龄2.514岁，男7例，女5例；多关节型JIA（类风湿因子阴性）10例（10.2%），年龄215岁；多关节型JIA（类风湿因子阳性）2例（2%）。附着点炎症相关性关节炎4例(4%).,关于全身型JIA的诊断问题,无论按美国风湿病协会JRA或新的JIA分类标准
8、,关于全身型JIA的诊断问题的必备条件还存在很多困惑,有时诊断较容易,有时诊断很困难.,全身型JIA的诊断问题我们基本遵循以下4条: （1）症状：不明原因每日发热超过6周，近2年按新的JIA分类标准发热超过2周，呈弛张高热或稽留高热，用解热止痛药热退，出汗多，但热退巩固时间不长，每天须用解热止痛药34次。患儿发热时呈热病容，但无明显中毒症状，热退后进食、玩耍正常。,（2）体征：发热同时伴有以下5项中1项或多项：一过性非固定性皮疹、淋巴结肿大、肝脾肿大、关节炎、浆膜炎。,（3）实验室检查：发病初期白细胞总数升高、核左移，体温在38.5以上时至少1次血培养未生长细菌，ESR明显增快。,（4）抗感染
9、治疗无效：肾上腺皮质激素试验治疗退热明显，如1次地塞米松25mg肌注，热退至正常并常维持24h左右。,张奉春等1998年发现活动期斯蒂尔病患者血清铁蛋白明显高于活动期SLE、活动期RA和感染患者。Schwarz等提出血清铁蛋白高于10倍以上可作为成人斯蒂尔病诊断的标志。,我们遇到 4例难以诊断的全身型JIA，来院病程46周，除发热、皮疹外，1例有胸腔积液，3例有胸腔积液和心包少量积液。经血清铁蛋白检测，4例均1000ng/mL（正常值 22-322 ng/mL）。诊断为全身型JIA并治疗36个月，均获得缓解。上述4例血清铁蛋白均高于正常25倍以上。关于血清铁蛋白在全身型JIA诊断的作用有待于进
10、一步探讨。,对与附着点炎症相关的关节炎（ERA）的认识,按国际风湿病学联盟，儿科专家组新的分类标准，JIA分为7类，其中第六类是ERA。我们总结的98例JIA中,ERA4例(占4%).各家报告ERA占JIA的比例相差悬殊，可能对本类的认识有待进一步探讨。,影像检查对JIA诊断的作用,根据受累关节的部位选择不同方式的检查。我们的体会是：外周关节选择X线正侧位；骶髂关节CT扫描能较早发现异常改变；怀疑髋关节病变应进行MRI检查。如腰骶部疼痛，弯腰困难（Schober实验阳性），“4”实验阳性，应及早做骶髂关节CT扫描，发现异常则提示强直性脊柱炎。,治疗新进展,Murray等回顾过去的10年里，JI
11、A的治疗取得了巨大进展，这种进展很大程度上得益于相关成人风湿疾病治疗的进展，也得益于对疾病在成长中儿童的独特影响的深入理解，特别是可用药物的更有效的利用和新开发药物的应用，对许多患者有不容置疑的疗效。,缓解严重多关节炎的治疗方法是应用氨甲喋呤（MTX）。其他的缓解病情的抗风湿药物（DMARDs）像柳氮磺胺吡啶和环孢素A，当它们与MTX配伍应用时，对难治性疾病有特效。,对正规DMARDs治疗方法不能耐受或反应差的患者采用生物制剂，如肿瘤坏死因子抑制剂（依那西普），其很可能会成为一种替代治疗药物。激素应用的技巧也有重要变化，如静脉冲击疗法优于长时间大量口服皮质激素，关节腔内注射皮质激素在少关节型的
12、JIA儿童中普遍应用。,JIA治疗的最新进展,2000年以前我们治疗JIA主要是应用非甾体类抗炎药物（第一线抗风湿药）及肾上腺皮质激素，大部分病例病情反复，激素的剂量较大。1999年亚太地区风湿病联盟大会（北京）以后，第二线抗风湿药如MTX、柳氮磺胺吡啶（SASP）等逐渐应用于JIA。近3年来，我们根据JIA患儿的病程、病情和临床类型将一线和二线抗风湿药结合起来治疗JIA，取得很好疗效。,非甾体类抗炎药物,非甾体类抗炎药物（NSAIDs）是治疗JIA的第一线药物。NSAIDs通过抑制环氧化酶（COX），减少前列腺素的合成，从而起到抗炎、止痛、退热、消肿的作用，该类药物起效较快，耐受性好，副作用
13、较少，已用于治疗JIA几十年。美国FDI推荐:布洛芬、扶他林、尼美舒利,但该类药物只能缓解症状，不能缓解病情。,传统的NSAIDs,目前只有少数的NSAIDs用于治疗JIA，如双氯酚酸、布洛芬、萘普生及阿司匹林等。此类药物不能叠加使用，以免加重毒副反应。至于何为治疗JIA的最佳NSAIDs，目前尚无一致意见，许多临床医生对NSAIDs的选择是根据药物的个体反应、患儿的偏爱或药物的口味等。,我们常用双氯酚酸（扶他林），每日剂量是0.52mg/kg,分2-3次口服，偶尔应用布洛芬，每日30-40 mg/kg，分2-3次口服。根据发热、关节疼痛缓解情况，NSAIDs的疗程通常是4-8周。,COX-2
14、抑制剂,与传统的NSAIDs相比，选择性COX-2抑制剂具有抗炎作用大而副反应小的优点。我们常用尼美舒利分散片，每日剂量是5mg/kg，分23次口服。,缓解病情的抗风湿药物,缓解病情的抗风湿药物（DMARDs）是治疗JIA的二线药物，近年认为及早使用本组药物能防止或延缓关节出现骨质侵蚀病变，但它们起效慢，须数周至数月方能见效，也称慢作用药物。这类药物有MTX、SASP、来氟米特、环孢素A（CSA）、硫唑嘌呤（AZA）、肿瘤坏死因子-（TNF-）抑制剂依那西普（etanercept）及TNF-单克隆抗体英夫利昔（infliximab）等。我们常用的是MTX和SASP。美国FDI推荐病情缓解药物:
15、柳氮磺胺吡啶、羟氯喹、甲氨喋啶、来氟米特、环孢霉素等.,MTX MTX是最早应用于治疗JIA并取得成功的抗叶酸制剂。除治疗白血病、实体瘤以外，具有很强的免疫抑制和抗炎作用。MTX是目前治疗JIA得到最广泛应用的DMARDs。接受MTX治疗的患儿，通常在治疗3-4周有60%-80%可得到一些临床上的改善。Giannini等在多关节型JIA患儿中做了一个安慰剂对照的双盲的随机试验之后,MTX就成为治疗JIA首选的DMARDs.,MTX剂量：通常是5-10mg/m2（体表面积）或0.2-0.4mg/kg，每周口服1次。但在儿科实践中的用量与在成人中应用相比不同，并相对大一些，可达到30mg/m2（体
16、表面积）或1mg/kg的剂量。这也可能因为JIA患儿（或儿童）对MTX副反应有更强的耐受性。,MTX副反应：Giannini等提出儿童与患同样疾病的成人相比，对绝大多数MTX的副反应较轻。通常大多数的有害反应都是剂量依赖性的。胃肠道的副反应是最常见的，包括：恶心、呕吐、腹泻、消化不良、消化道溃疡及罕见的穿孔。,其肝毒性在儿童并不严重，因为在大多数儿童患者一般不会同时存在其他的肝毒性危险因素，14例JIA用MTX治疗平均达6.3年，肝穿刺结果显示无人发生肝纤维化。,尽管MTX得到广泛应用，但还是缺乏有关长期应用MTX后发生免疫抑制、致畸危险性的数据，目前的建议是接受MTX治疗者不要接受肝炎病毒疫苗的接种，病情已得到完全控制者应停药。,SASP 从20世纪80年代起已被证实是治疗早期轻至中度RA的第二线有效药物。一个双盲随机对照的多中心研究显示，SASP对少关节型或多关节型起病的JIA是有效和安全的。,SASP每日剂量50mg/kg，最大量不超过2g/d，分3次口服。开始时为避免过敏反应宜从小剂量（每日10mg/kg）开始，在1-2周内加到足量。对病
