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1、青光眼药物进展,何梅凤,缩瞳剂: 0.52%的Pilocarpine硝酸毛果芸香碱滴眼液和眼膏 肾上腺能受体阻滞剂： 0.5%Timolol噻吗洛尔、 0.5%Betagan左布诺洛尔（贝他根）、 0.25%Betopic倍他洛尔（贝特舒）、 12% Mikelan 肾上腺能受体激动剂： 1%左旋肾上腺素，0.1%Propine 2肾上腺素能受体激动剂(0.2%Alphagan阿法根, Allergan ) 局部碳酸酐酶抑制剂 2%Trusopt,1%Azopt派立明,抗青光眼药物分类,前列腺素衍生物 0.004% Travatan苏为坦( Alcon)， 0.005% Xalatan适利达
2、(Pfizer)， 0.03% Lumigan 卢美根(Allergan)， 0.0015% Rescular(MSD) 固定配方复合制剂： DuoTrav (Alcon)， Xalacom (Pfizer) 全身碳酸酐酶抑制剂： 醋氮酰胺，醋甲唑胺 高渗剂： 50甘油盐水、甘露醇，异山梨醇,抗青光眼药物分类,适合闭角型青光眼的药物,胆碱能药物（缩瞳剂） 肾上腺素受体阻断药物 2肾上腺素能受体激动剂 前列腺素衍生物 局部碳酸酐酶抑制剂,适合开角型青光眼的药物,胆碱能药物（缩瞳剂） 肾上腺素受体阻断药物 2肾上腺素能受体激动剂阿法根（比闭角型青光眼多） 前列腺素衍生物 局部碳酸酐酶抑制剂 拟肾上
3、腺素药物：,新型抗青光眼药物进展,前列腺素衍生物：拉坦、贝美、曲伏 2肾上腺素能受体激动剂：阿法根 局部碳酸酐酶抑制剂：派立明,前列腺素衍生物的种类,0.005% Latanoprost (拉坦前列素； 商品名：Xalatan，适利达; Pfizer） 0.004% Travaoprost（曲伏前列素； 商品名：Travatan, 苏为坦; Alcon） 0.03% Bimatoprost (贝美前列素; 商品名:Lumigan，卢美根; Allergan） 0.15% Unoprostone （乌诺前列素； 商品名：Rescula; Novartis） Talfprost,-,前列腺素衍生物
4、的作用机制,通过角膜酶将前体药物水解成为具有活性的“游离酸” 游离酸与睫状体的FP受体结合以产生作用 激活FP受体上调MMPs以降解葡萄膜巩膜旁路的细胞外蛋白（如胶原） 结果：葡萄膜巩膜通路滤过增加，眼压降低 前列腺素衍生物可能同时增加小梁网滤过,前列腺素衍生物作用特点,降低眼压大约 25-35% 24小时眼压曲线相对平稳 (昼夜) 白天和夜晚都能降低眼压 全身耐受性好 局部和全身不良反应少 依从性好,前列腺素衍生物的适应症,开角型青光眼 高眼压症 慢性闭角型青光眼,前列腺素衍生物的不良反应,眼部不良反应 眼部充血, 无痛性的 睫毛增粗变长 虹膜颜色的改变 全身不良反应 未报告黄斑囊样水肿的病
5、例 未报告视野恶化的病例 未观察到角膜厚度及角膜内皮发生变化 未发现患者血液生化学指标的改变,PG类降低眼压的幅度均优于受体阻滞剂,尤其在大幅度降低眼压方面更明显,Hedman K, Larsson L-I. Surv Ophthalmol. 2002;47(suppl 1):S77-S89.,8项多中心研究(5项双盲，3项开放标签研究)的荟萃分析(N=1389,拉坦前列素737例,噻吗洛尔652例)，结果显示：采用拉坦前列素治疗后，93%的患者眼压下降在15%以上,拉坦前列素降低眼压的幅度优于噻吗洛尔,13,PG类24小时眼压控制更佳,一项为期3个月的随机、双盲、交叉性临床研究，20名开角型
6、青光眼 (n=10) 和高眼压症 (n=10) 患者随机接受拉坦前列素一天一次、0.5%噻吗洛尔一天两次和2%杜塞酰胺一天三次治疗。,Orzalesi N et al. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2000;41:256673,15:00 18:00 21:00 24:00 03:00 06:00 09:00 12:00,25 23 21 19 17 15 13,眼压(mm Hg),拉坦前列素 噻吗洛尔 杜塞酰胺 基线,#P0.05 拉坦前列素vs噻吗洛尔 P0.05 拉坦前列素vs杜塞酰胺 *P0.05 噻吗洛尔vs杜塞酰胺,#,#,#,#,*,PG类药物具有很好的
7、全身安全性,青光眼防治指南概要草案 2006,2肾上腺素能受体激动剂 阿法根(0.2% Alphagan),成份 : 0.2%酒石酸溴莫尼定 作用部位 : 兴奋眼部 2受体 降眼压机理： 减少房水产生 增加房水经葡萄膜巩膜外流,0.2%Alphagan安全性评价,1. 全身-对血压、心率无影响 2. 局部-对瞳孔无影响 3. 部分病人出现嗜睡, 口干 4. 无明显局部不良反应,局部碳酸酐酶抑制剂,1996-Trusopt: 2% Dorzolamide (多佐胺) 1998-Azopt (派立明): 1% Brinzolamide (布林佐胺) 降眼压机理：碳酸酐酶（CA）的主要功能是催化CO
8、2+H2O=H2CO2=H+HCO3化学反应的酶。 布林佐胺是选择性和亲和力更高的碳酸酐酶酮功酶|（CA-|），可以减少房水的分泌，通过减少碳酸氢盐离子的生成从而减少了钠和水转运，房水内渗透压下降，房水生成减少，最终降低了眼压。布林佐胺还可以引起视网膜内CO2增高，CO2作用于血管，产生扩血管作用，增加眼灌注压。,派立明 适应症,开角型青光眼和高眼压症 可作为对受体阻滞剂无效或有使用禁忌的患者的单独治疗用药 或者作为受体阻滞剂的协同治疗药物,派立明单独应用时的降眼压效果,三个月后的结果 每天给药两次和每天给药三次, 临床疗效相当, 统计学结果无显著性差异,青光眼药物治疗新的趋势,一线抗青光眼药
9、物的选择 固定配方复合制剂的应用 重视防腐剂对眼表的损害,常见抗青光眼药物降眼压疗效比较,一项对28项随机临床实验的绘萃分析，研究者评价了常见的8种抗青光眼药物与安慰机对比的降眼压效果，患者85%以上为原发性开角型青光眼或高眼压症，这些临床实验共报告了6953例降眼压谷值及6841例降眼压峰值患者。,Valk R,et al.Ophthalmology 2005;112:1177-1185,Meta-Analysis比较各类药物的降压疗效,各国指南均推荐PG类药物为 开角型青光眼治疗的一线药物,前列腺素(PG)类药物 是众多指南推荐的治疗开角型青光眼的一线药物 越来越多的成为治疗开角型青光眼的
10、首选药物,欧洲青光眼指南 美国青光眼指南 日本青光眼指南 马来西亚青光眼指南,一线药物的定义：经官方验证，可作为初始治疗的药物 首选药物的定义：临床医生优先选择作为初始治疗的药物,EGS Terminology and guidelines for glaucoma 3rd edition 2008,中国一线抗青光眼药物的选择,闭角型青光眼：缩瞳剂和局部肾上腺素能受体阻滞剂 开角型青光眼：首选局部肾上腺能受体阻滞剂 前列腺素衍生物已逐步成为 中国青光眼降眼压治疗的重要选择,联合用药的新趋势,非固定配方(Unfixed Combination formulation) 2种或2种以上的药放在不同
11、的滴眼瓶里 固定配方(Fixed Combination formulation) 把2种或2种以上的药物放在一个滴眼瓶里,即复合制剂,青光眼的联合药物治疗,前列腺素相关药物 （适利达，苏为坦，卢美根）,碳酸酐酶抑制剂 （添素得，派立明）,拟胆碱能作用 （毛果芸香碱）,肾上腺素 受体激动剂 （阿法根）,肾上腺素受体阻滞剂 （美开朗，噻吗心安，贝他根，贝特舒）,非固定配方联合用药存在问题,患者需频繁点眼 洗出效应（washout effect） 防腐剂对眼表产生不可逆性损害 影响正常工作生活 患者依从性差 易出现眼压失控导致视功能损害,固定配方复合制剂的发展 青光眼药物治疗新趋势,传统的固定配方
12、复合制剂： 毛果芸香碱+肾上腺素类 E-Pilo 最早的复合制剂 (1970s) 受体阻滞剂+拟胆碱药物 复方噻吗洛尔（国产）：噻吗洛尔+硝酸毛果芸香碱 Fotil（弗迪）：噻吗洛尔+盐酸毛果芸香碱 Normoglaucon （喏高康）： 美替洛尔+毛果芸香碱,新型的固定配方复合制剂,受体阻滞剂+前列腺素衍生物 Xalacom（适利加）：拉坦前列素+噻吗洛尔 Ganfort：比马前列素+噻吗洛尔 Duotrav：曲伏前列素+噻吗洛尔,受体阻滞剂+CAI Cosopt（康舒目）：杜噻酰胺+噻吗洛尔 Azarga：布林佐胺+噻吗洛尔 受体阻滞剂+肾上腺素受体激动剂 Combigan：噻吗洛尔+溴莫
13、尼定,新型的固定配方复合制剂,新型固定配方复合制剂,临床降低眼压疗效评价？ 药物不良反应？ 药物依从性？,与相同单药联合治疗比较：,适利加（Xalacom，0.5%噻吗洛尔 +0.005%拉坦前列腺素）,降眼压作用与两种单药对比,适利加(拉坦噻吗滴眼液） 显示更好的降眼压效果,适利加与拉坦前列素24小时IOP比较1,适利加中国III期临床试验结果,适利加TM ：5年长期安全性临床研究 随访期间患者平均眼压改变,基线* 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 （月）,平均眼内压(mmHg),随访期内降眼压效果显著，p0.0001,随访时间,研究对象经受体阻滞剂治疗疗效不满意且未
14、经PG类药物治疗,53.9% (525/974)的患者坚持治疗长达5年,Albert A et al. Journal of Glaucoma. 2010; epub,DuoTrav (travoprost 0.004% + timolol 0.5%),403例POAG和高眼压患者 DuoTrav（TT）和TimololTravoprost（T&T）的比较 降眼压作用（均能显著降低眼压） TT 16.2 17.4 mmHg, T&T 15.4 16.8 mmHg p0.05,35,Schuman JS, et al. Efficacy and Safety of a Fixed Combina
15、tion of Travoprost 0.004%/Timolol 0.5% Ophthalmic Solution Once Daily for Open-Angle Glaucoma or Ocular Hypertension. Am J Ophthal. 2005,140(2):242.e1-242.e11,DuoTrav,与两种单药比较 DuoTrav (85例), Travatan (86例), timolol (92例) 眼压下降幅度 DuoTrav timolol 幅度差1.9 to 3.3 mm Hg DuoTrav Travatan 幅度差 1.0 to 2.4 mm Hg
16、,Denis P. Travoprost/timolol fixed combination shows promising results in phase 3 clinical trials.OSN SuperSite July 1, 2007,复合制剂应用结果,降眼压作用 XalacomXalatan+timolol CospotTimolol+Azopt FC uFC 不良反应与安全性 FC uFC 减少了防腐剂的损害 避免了频繁点药的洗出效应 能增加患者用药的依从性，从而进行有效治疗，保护视功能,临床青光眼药物治疗中存在的问题,不同种类药物的药代学、药动学特点和药理作用 药物的毒、副作用 联合治疗时药物的配伍 根据患者的病情制定合理的药物治疗方案,临床青光眼药物治疗中存在的问题,治疗过程
