《肿瘤相关基因ppt课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《肿瘤相关基因ppt课件（80页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、研究生讲义,肿瘤相关基因 Tumor-associated genes Department of histology and embryology,Tumor（肿瘤） Benign tumor (良性肿瘤) Malignant tumor（恶性肿瘤） Cancer （癌症） Carcinoma（癌） Sarcoma（肉瘤） Oncology（肿瘤学）,全球恶性肿瘤的流行状况 2000年世界癌症发病1,006万人，死亡621万人，现患2241万人。发病与死亡比10年前增长约22%。,恶性肿瘤流行特征,（一）时间趋势 （二） 地区分布 （三） 人群分布,年龄 性别 种族 职业,表1 世界恶性肿瘤
2、新病例（万）,表2 世界恶性肿瘤死亡病例（万）,表3 恶性肿瘤流行病学 中国（1990-1992）与美国（1987-1991）恶性肿瘤调整死亡率（1/10万）比较,中国 美国 男 女 男 女 恶性肿瘤 122.35 67.61 220.2 141.1 胃 30.78 14.52 7.0 3.1 肝 25.73 9.55 3.5 1.5 肺 21.68 9.03 74.9 30.5 食道 20.22 10.32 6.0 1.5 结直肠与肛门 5.09 3.74 23.6 16.0 白血病 3.86 3.16 8.3 4.9 子宫颈 3.16 3.0 乳腺 0.04 2.93 0.2 27.2 脑
3、 2.01 1.48 5.0 3.4 鼻咽 1.60 0.76 胰腺 1.52 1.08 10.0 7.2 前列腺 0.58 25.6 卵巢 0.39 7.8 黑色素瘤 0.31 0.07 3.1 1.5,表4 世界恶性肿瘤高低发区调整死亡率（ASRs）比值,北美、北欧、西欧、大洋洲 结肠直肠、乳腺、前列腺 例外：大洋洲以黑色素瘤为主 中欧、南欧 胃癌、膀胱癌 亚洲东部(含日本、中国) 胃、食道、肝脏 发达地区：肺、结肠直肠、乳腺 欠发达地区：分布模式不清晰,致癌因素 （一）化学致癌物质 （二）生物致癌因素 （三）物理致癌因素 （四）遗传因素,细胞分化的概念,概念：细胞分化(cell diff
4、erentiation)：在个体发育中，由一 种相同的细胞类型经细胞分裂后逐渐在形态、结构和功能上形成稳定性差异，产生各不相同的细胞类群的过程。 细胞分化是基因选择性表达的结果：不同类型的细胞在发育过程中表达一套特异的基因，并且表达产物决定细胞的形态结构和功能。,正常细胞,正调节信号 （如 oncogene） 促进细胞增殖，抑制分化,负调节信号 （如anti-oncogene） 抑制增殖，促进分 化、 成熟和衰老,癌细胞的基本特征,肿瘤细胞（tumor cell）：在致瘤因素作用下，基因发生了改变，细胞分裂调节失控而无限增殖的细胞。 良性肿瘤：生长速度缓慢，和周围的组织边界清晰。 恶性肿瘤（癌
5、症）：生长速度快，具有转移能力。 肿瘤组织由实质和间质两部分组成，实质是肿瘤细胞，间质由结缔组织和血管组成。,癌细胞的基本特征,形态特征： 体积和核质比明显高于正常细胞； 出现巨核、双核和多核，染色体非整倍性； 线粒体表现为多型性、肿胀、增生 ； 细胞骨架紊乱，某些成分减少，骨架组装不正常； 细胞表面特征改变，产生肿瘤相关抗体。,癌细胞的生理特征,肿瘤细胞的起源 1、来源于组织细胞重新失去分化而变为幼稚细胞。 2、来源于组织内已存在的干细胞。,肿瘤发生学说 1、启动阶段 在启动因子的作用下， 细胞发生癌前期改变的阶段（即DNA发生改变，但细胞表型仍属正常）。 启动因子是一类在启动阶段使细胞发生
6、癌前期改变的因素。,2、促癌阶段 在启动因子和促癌因子协同作用下，使癌前细胞转变为癌细胞的阶段。细胞的表型改变，表现出癌细胞的多种恶性表型。 促癌因子是一类在启动因子作用的基础上，使癌前细胞转变为癌细胞的因素。其本身无致癌作用。,启动因子 促癌因子 1。具有致癌作用，属致癌剂 无直接致癌作用，是辅助致癌剂， 有些具有启动和促进双重作用 仅具有促进作用，无启动作用 2。其作用不可逆，可累积 其作用可逆，无累积性 3。有时仅作用一次即可 一般需多次作用才有明显效果 4。多引起细胞DNA改变 一般不引起细胞DNA改变 5。与DNA等大分子共价键结合 多为非共价键结合,3、演进阶段 癌变细胞进一步发展
7、为自主分裂增殖细胞并在促癌阶段所形成的增生病灶内形成癌病灶的阶段。,表5 常见的恶性肿瘤的癌前病变,肿瘤名称 癌前病变(状态),口腔癌 口腔白斑、红斑 食管癌 食管重度增生、Barretts食管 胃癌 萎缩性胃炎、胃息肉、胃溃疡 乳腺癌 良性乳腺病、乳腺管内乳头瘤 宫颈癌 宫颈上皮非典型增生 外阴癌 外阴白斑 大肠癌 腺瘤样息肉 皮肤癌 日光性(光化性)角化病,肿瘤是一种基因疾病,证据： 1、当肿瘤细胞分裂时，产生的两个子细胞都是肿瘤细胞。 2、化学致癌物质正是引起DNA损伤的物质。 3、癌基因转染正常细胞可转变为肿瘤细胞。 说明：遗传信息的变化是肿瘤发生的原因。,过程：,肿瘤相关基因,与肿瘤
8、发生和发展密切相关的基因称为肿瘤相关基因，主要有： 癌基因 抑癌基因 肿瘤转移基因 肿瘤转移抑制基因 肿瘤细胞耐药基因 肿瘤血管生长基因 肿瘤血管生长抑制基因,第一节癌基因,一.癌基因的概念与分类 二.癌基因的激活机制 三癌基因的检测方法,第一节癌基因,概述 1.癌基因(oncogene)：细胞基因组中具有能够使正常细胞发生恶性转化的基因称为癌基因。癌基因是细胞内控制细胞生长的基因，具有潜在的诱导细胞恶性转化的特性。在癌基因异常表达时，其产物可使细胞无限分裂。 2.原癌基因(proto-oncogene):细胞基因组中处于不表达或其表达不引起正常细胞发生恶性转化的癌基因称为原癌基因。(正常细胞
9、内未被激活的癌基因),一、癌基因的概念与分类,第一节癌基因,概述 3.病毒癌基因(v-onc)：每一种细胞中的癌基因，都能在相应的病毒基因组中发现其同源基因，即病毒癌基因。(病毒所携带的致转化基因) 4.细胞癌基因（c-onc）正常细胞内也存在病毒癌基因的同源序列。具有促进正常细胞生长、增殖、分化和发育等生理功能 。,癌基因的概念与分类,第一节癌基因,概述 C-onc、v-onc的不同之处： 1.病毒癌基因与细胞癌基因相比，通常丢失了两端的某些序列。 2.病毒癌基因没有内含子，而细胞癌基因中通常含有内含子或插入序列。细胞癌基因的外显子序列是极为保守的，这表明他们编码的蛋白质产物在进化上的重要性
10、。例如人和鼠的c-src基因的蛋白产物分子量为60KD,脊椎动物中所含的3个c-ras基因（c-H-ras, c-K-ras,c-N-ras ）的蛋白质产物的分子量也都是21KD。,癌基因的概念与分类,第一节癌基因,3.病毒癌基因与同源的细胞癌基因在外显子序列中也有微小的差别，如病毒的v-H-ras基因与人的c-H-ras基因所编码的蛋白质中的确189个氨基酸中有7个氨基酸不同，致转化能力v-ras强。 4.病毒癌基因常会出现碱基取代或碱基缺失等突变，细胞癌基因较少 。,第一节癌基因,癌基因的特点 1.癌基因是存在于正常细胞中，有时间，空间限制的表达并具有促进正常细胞生长、增殖、分化和发育等生
11、理功能。 在百亿年前早已存在，从单细胞生物酵母一直到人普遍存在，而且其结构高度保守。,第一节癌基因,癌基因的特点 2.部分原癌基因确实与恶性变有关。 但这仅仅在外界致癌因子（化学、病毒、放射线）作用下使原癌基因发生了 “激活”，使它们的表达在基因产物的量或质发生了改变，尤其是它们的表达不再接受原有调节系统（trans）对它们在时相（细胞周期、发育阶段）、空间（细胞类型）的控制而产生了异常的的表达，这才会异致细胞的异常生长和恶性变。,第一节癌基因,癌基因的特点 3.当前普遍认为原癌基因的产物与细胞生长有关。 已证明rad基因在成纤维细胞、上皮细胞可促进细胞生长甚至 恶性转化，但对某些神经细胞起着
12、抑制生长和促进分化的作用。 因此，原瘤基因或肿瘤基因的功能促进生长还是促进分化，依细胞的种类而差异。,二、癌基因的命名,通常根据逆转录病毒株及其转化细胞来命名，以三个斜体小写字母表示，如： src avian Rous sarcoma virus（鸡Rous肉瘤病毒） erb avian erythroblastosis virus（鸡成红细胞增多症病毒） sis simian sarcoma virus（猴肉瘤病毒）,三、癌基因分类 及功能 （一）表达产物为生长因子类的癌基因：,癌基因 染色体位置 表达产物 c-sis 22q12-13 PDGF-B类 hst-1 11q13.3 FGF类
13、int-2 11q13.3 FGF类,目前已知与恶性肿瘤发生有关的生长因子 血小板源生长因子（PDGF） 成纤维细胞生长因子（FGF） 表皮生长因子（EGF） 转化生长因子-2（TGF-2） 类胰岛素生长因子-1（IGF-1）,生长因子作用模式,内分泌 旁分泌 自分泌,生长因子受体,膜受体 胞内受体,（二）表达产物为生长因子受体的癌基因,癌基因 染色体位置 表达产物 c-erbB-1 7pter-7q22 TPK,EGF受体 erbB-2(neu) 17q21 TPK,EGF受体 c-ros 6q22 TPK,EGF受体 c-trk(oncD) 1q25-31 TPK,EGF受体 c-met
14、7q21-31 TPK,EGF受体 c-fms 5q33-34 TPK,CSF-1受体 c-kit 4q11-13 TPK,CSF-1受体,生长因子（膜）受体结构的特点,膜外区 生长因子特异结合部位,跨膜区,胞内区 具有TPK活性,生长因子（膜）受体作用机理,生长因子与膜受体胞外结构域特异结合,受体二聚化,受体胞内结构域显现TPK活性,特定蛋白的酪氨酸残基磷酸化,生物效应,NH2,NH2,COOH,COOH,细胞外配体 结合结构域,跨膜结构域,细胞内 TPK结构域,erbB原癌基因产物,erbB癌基因产物,erbB原癌基因与癌基因蛋白产物比较,细胞膜,v-erbB蛋白由于缺少了配基结 合域，无需与EGF结合就可形成二 聚体，表现为EGF受体酪氨酸蛋白 激酶的持续活性
