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1、从本学科出发，应着重选对国民经济具有一定实用价值和理论意义的课题。课题具有先进性，便于研究生提出新见解，特别是博士生必须有创新性的成果抗生素不良反应的临床研究药物的不良反应是临床用药中的常见现象。它不仅指药物的副作用，还包括药物的毒性、特异性反应、过敏反应、继发性反应等。抗菌药物是临床上最常用的一类用药，包括抗生素类、抗真菌类、抗结核类及具有抗菌作用的中药制剂类。其中以抗生素类在临床使用的品种和数量最多。抗生素药物不良反应的临床危害后果是严重的，在用药后数秒钟至数小时乃至停药后相当长的一段时间内均可发生不良反应。常见的有过敏性休克、固定型药疹、荨麻疹、血管神经性水肿等过敏性反应、胃肠道反应、再
2、生障碍性贫血等，严重的甚至会引起患者死亡。因此，加强临床用药过程中的监督和合理使用抗生素对减少临床不良反应的发生具有特别重要的意义。过敏性休克，此类反应属型变态反应，所有的给药途径均可引起。如：青霉素类、氨基糖苷类、头孢菌联盟素类等可引起此类反应，头孢菌素类与青霉素类之间还可发生交叉过敏反应。因此，在使用此类药物前一定要先做皮试。溶血性贫血，属于型变态反应，其表现为各种血细胞减少。如：头孢噻吩和氯霉素可引起血小板减少，青霉素类和头孢菌素类可引起溶血性贫血。血清病、药物热，属于型变态反应，症状为给药第714天出现荨麻疹、血管神经性水肿、关节痛伴关节周围水肿及发热、胃肠道黏膜溃疡和肠局部坏死。头孢
3、菌素类、氯霉素等抗菌药物还可引起药物热。过敏反应，这是一类属于型变态反应的过敏反应。未分型的过敏反应，有皮疹、血管神经性水肿、日光性皮炎、红皮病、固定性红斑、多形性渗出性红斑、重症大疱型红斑、中毒性表皮坏死松解症，多见于青霉素类、四环素类、链霉素、林可霉素等。抗生素药物的毒性反应是药物对人体各器官或组织的直接损害，造成机体生理及生化机能的病理变化，通常与给药剂量及持续时间相关。对神经系统的毒性如：青霉素G、氨苄西林等可引起中枢神经系统毒性反应，严重者可出现癫痫样发作。青霉素和四环素可引起精神障碍。氨基糖苷类、万古霉素、多粘菌素类和四环素可引起耳和前庭神经的毒性。链霉素、多粘霉素类、氯霉素、利福
4、平、红霉素可造成眼部的调节适应功能障碍，发生视神经炎甚至视神经萎缩。新的大环内酯类药物如：克拉霉素可引起精神系统不良反应。大环内酯类药物克拉霉素和阿奇霉素可能减少突触前乙酰胆碱释放或加强了突触后受体抑制作用，可诱导肌无力危象。肾脏毒性，许多抗生素均可引起肾脏的损害，其中卡那霉素、新霉素、杆菌肽、多粘菌素B的毒性较显著。新霉素用药早期可出现蛋白尿和管型尿，尿中有红、白细胞，以后可出现氮质血症、少尿、尿毒症，病理变化显示肾小管变性坏死及细胞浸润；杆菌肽的毒性表现为蛋白尿、管型尿、血尿、糖尿、肾功能减退等，受损伤最显著的是肾小管；多粘菌素B大剂量应用可造成肾小管坏死，临床表现为肾小管和肾小球功能减退
5、，出现蛋白尿、管型尿和血尿。庆大霉素的肾脏毒性较小，个别病人仅在剂量过大、疗程过长时出现蛋白尿及血尿，而且是可逆的；链霉素也可对肾脏造成轻度的损害；先锋霉素毒性较低，但在过大剂量时也可损害肾脏；此外，某些磺胺药因乙酰化结晶产物沉积而引起血尿、尿闭，还可导致间质性肾炎如：氨基糖苷类、多粘菌素类、万古霉素。氨基糖苷类的最主要不良反应是耳肾毒性。在肾功能不全患者中，第3代头孢菌素的半衰期均有不同程度延长，应引起临床医生用药时的高度重视。 肝脏毒性如：两性霉素B和林可霉素可引起中毒性肝炎，大剂量四环素可引起浸润性重症肝炎，大环内酯类和苯唑青霉素引起胆汁淤滞性肝炎，头孢菌素中的头孢噻吩和头孢噻啶及青霉素
6、中的苯唑西林、羧苄西林、氨苄西林等偶可引起转氨酶升高，链霉素、四环素和两性霉素B可引起肝细胞型黄疸。对血液系统毒性，如：氯霉素可引起再生障碍性贫血和中毒性粒细胞缺乏症，大剂量使用青霉素时偶可致凝血机制异常，第3代头孢菌素类如：头孢哌酮、羟羧氧酰胺菌素等由于影响肠道菌群正常合成维生素K可引起出血反应。免疫系统的毒性，对机体免疫系统具有毒性作用。胃肠道毒性反应较常见。大剂量青霉素、氯霉素和链霉素可引起心脏毒性作用，两性霉素B对心肌有损害作用。特异性反应是少数患者使用药物后发生与药物作用完全不同的反应。其反应与患者的遗传性酶系统的缺乏有关。在正常情况下，人体表面和腔道黏膜表面有许多细菌及真菌寄生。由
7、于它们的存在，使机体微生态系统在相互制约下保持平衡状态。当大剂量或长期使用抗菌药物后，正常寄生敏感菌被杀死，不敏感菌和耐药菌增殖成为优势菌，外来菌也可乘机侵入，当这类菌为致病菌时，即可引起二重感染。常见二重感染的临床症状有消化道感染、肠炎、肺炎、尿路感染和败血症。抗菌药物与其他药物合用时可引发或加重不良反应，由于药物的相互作用，可能引发或加重抗菌药物的不良反应。与心血管药物合用，红霉素和四环素能抑制地高辛的代谢，合用时可引起后者血药浓度明显升高，发生地高辛中毒；与抗凝药合用，头孢菌素类、氯霉素可抑制香豆素抗凝药在肝脏的代谢，使后者半衰期延长，作用增强，凝血时间延长。红霉素可使华法林作用增强，凝
8、血时间延长。四环素类可影响肠道菌群合成维生素K，从而增强抗凝药的作用；与茶碱类药物合用，大环内酯类药物也可以抑制肝细胞色素P450酶系统，使茶碱血药浓度增加。环孢菌素与甘露醇合用时，可引起严重的肾坏死性改变；与其他药物合用，红霉素、四环素与制酸剂合用时，可使抗生素的吸收降低。大环内酯类红霉素与卡马西平合用时，可引起卡马西平中毒症状。综上所述，临床上正确诊断分清是否为细菌感染，明确诊断确定是否需用抗菌药物治疗。选择药物时应将用药的安全性放在首位。熟悉抗生素的药理作用及不良反应特点根据治疗目的选择合理的抗菌药物。一旦发现不良反应应采取果断措施，如停药或换药。若出现过敏反应，应立即采取抢救措施。这些做法对抗生素不良反应的预防和补救都是行之有效的。合理使用抗生素，重视患者用药过程中的临床监护对于临床安全用药，保证患者生命健康，减少不良反应的发生有重要的意义。课题份量和难易程度要恰当，博士生能在二年内作出结果，硕士生能在一年内作出结果，特别是对实验条件等要有恰当的估计。
