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1、.,癌症发生及研究历史漫谈,基因、细胞及癌的性质,癌症的出现意味着人体生物机制的毁灭，非入侵者，属自身细胞中的叛变者 人体是个组织精妙的结构，每个细胞都知道自己的使命，都有一套程序 肿瘤细胞是特立独行者，与正常细胞大相径庭 胚胎发育与细胞分化，肿瘤细胞是分化异常 细胞内的蓝图基因组细胞分化的控制机制,真核基因组,DNA，四个字母的一本书 真核基因组结构庞大，3109bp，信息复杂 基因：DNA上的一段区域，单顺反子 基因不连续性 断裂基因（interrupted gene）、内含子(intron)、 外显子(exon) 非编码区较多 多于编码序列(9:1) 含有大量重复序列,断裂基因,基因的编
2、码序列在DNA分子上是不连续的，为非编码序列所隔开，其中编码的序列称为外显子，非编码序列称内含子。,外显子(Exon) ：真核细胞基因DNA中的编码序 列，这些序列被转录成RNA并进而翻译为蛋白质。 内含子(Intron) ：真核细胞基因DNA中的间插序列，这些序列被转录成RNA，但随即被剪除而不翻译。,癌症起源的线索：流行病学的启示,癌症流行病学：癌症发病率 直至19世纪早期的癌症发病率：相对罕见的病 癌症不是上帝的旨意：癌症的发生与患者的特殊经历或者生活方式有关。地域与生活方式相联系 癌症不是随机自发的，是被激活的，与传染病类似 怎么证明癌症是被激活的?动物重现：日本的兔子耳朵 入侵者是致
3、癌物质而不是癌细胞，X线致癌也如此 化学物质和X线如何致癌：基因突变的概念 1950年，致突变的致癌，致癌物实际就是诱变物 家庭小作坊，验证这些物质 埃姆斯的突变研究，致突变能力和致癌能力，例外：石棉和酒精,找到突变基因：原癌基因,癌症发生出现两个学派：化学物质和病毒 介绍一下病毒说：行为别开生面的劳斯肉瘤病毒等 癌症的地理分布和传染病不一样：看病毒派如何自圆其说，“广泛分布偶然作恶”理论 病毒分子生物学研究：病毒携带的基因引起了癌症 两派的鸿沟及共同点，癌基因概念的提出，oncos 拟合两派鸿沟的理论：癌基因对于癌症的发生的确至关重要，但引起癌症的癌基因并非由侵入细胞的病毒带来，化学致癌物起
4、了作用，一旦发生基因突变，细胞基因就变成了强有力的癌基因，就像传染性肿瘤病毒带入细胞的癌基因一样。,新任务：找到突变的癌基因,病毒学派找到了癌基因 劳斯肉瘤病毒RSV的故事：src基因的发现 Src哪里来的？RSV的亲戚们都没有 基因偷窃现象的证实：1975 src基因的两副面孔：本来是好人，被拐卖后变成失足青年 逆转录病毒：和RSV一样的经历 原癌基因：病毒癌基因的常规形式 化学物质诱变原癌基因，病毒携带癌基因，终于走到一条路上了,在人类发现癌基因,寻找人类癌基因：一无所获，人类都没有src 基因移植技术：癌细胞的DNA让正常细胞癌变 细胞癌基因和病毒癌基因都起源于细胞的前正常基因原癌基因
5、新问题：受化学物质或辐射引起突变的原癌基因，和被逆转录酶病毒挟持激活的原癌基因之间的联系是怎样的呢？ 比较细胞癌基因和病毒癌基因：ras的发现 非病毒物质如何改造原癌基因？基因点突变： GCCGGCGGT GCCGTCGGT dear dead,一个有30年烟龄的老人生了肿瘤，时年55岁。与其他所有烟民一样，他的两肺中充满了强力诱变致癌物，有一些被肝脏中和了，还有一些经由肾脏进入尿液。尿液里的部分强力致癌物袭击膀胱内壁细胞，而后进入细胞并随机攻击细胞DNA。在某个细胞内部，由于一个碱基从G变成了T，一个ras原癌基因受到损害。发生碱基替换的ras基因现在变成了一个活性癌基因，开始驱使这个细胞生
6、长。经过几年也许几十年的时光，这个细胞的后裔都将携有突变的ras癌基因，成长为致命的肿瘤块。,开始讲故事,癌基因活化的方式,基因扩增，EGFR Myc 基因突变：点突变 基因重排：何杰金氏淋巴瘤 Myc与抗体基因重排,肿瘤的多步发育,事情棒极了吗？ 流行病学不支持这样的结论:各年龄段发病率差异太大 癌基因一蹴而就说和多步骤学说 接受突变癌基因的细胞本身有问题？“不死的”细胞，突变基因只是最后一根稻草 怀疑被证实：癌基因被注入了真正正常的细胞几天前还生长在大鼠胚胎之中的大鼠细胞，没有癌变 癌症多步起源说造就一个癌细胞的每一步都是一次罕见的突变，它影响着细胞基因组中这个或那个原癌基因。只有当累积了
7、两个或更多的这种突变时，细胞生长才会完全失控。 解释流行病学现象：老年人是青少年的几百倍,非诱变剂的致癌,物种进化论和癌症发生的相似性 细胞突变概率和肿瘤发生率的严重不一致：一个细胞发生一次突变影响一个生长控制基因，繁殖大量后代才可能再次被突变砸中 化学物理诱变剂的加速作用 非诱变致癌物的致癌作用：酒精的致癌作用，HBV的致癌作用，雌激素与乳腺癌的关系等 非诱变致癌物促进细胞增殖,抑癌基因的发现,癌基因突变理论存在的问题：癌症的发育是连续激活一组癌基因的说法越来越站不住脚 要么不需要多达26个癌基因突变，要么有一些不是癌基因 细胞杂交实验证明正常细胞的基因是显性基因，具有控制细胞生长的基因 发
8、现肿瘤抑制基因 肿瘤抑制基因的双保险 家族性和散发性视网膜母细胞瘤：二次打击学说 已发现10多个抑癌基因,DNA的修复能力与癌症发生,DNA复制过程 DNA修复能力 DNA修复能力缺陷 DNA修复能力的两面性 ATM基因的作用,免疫监视作用哪儿去了？,什么是免疫监视作用？ 免疫监视作用扮演重要角色 癌细胞很聪明，黑社会组织很严密 “警察”蜕变成了黑社会的保护伞 还有办法重建司法机构吗？ 肿瘤的免疫治疗：细胞因子，DC瘤苗，杀伤细胞,胚胎发育与肿瘤发生,肿瘤基因表达的返祖现象：CEA、AFP等 癌症基因组学新发现：基因记忆 癌症干细胞理论 癌症干细胞看起来更像“好人” 诱导多能干细胞：四个关键基因及microRNA诱导iPS,3P医学和个体化医疗,个体化医疗的基础靶标检测 靶标检测的应用 筛选靶向治疗敏感患者 帮助选择化疗药物 避免严重的毒副作用 预后评估 分子诊断与细胞学诊断 协助诊断 分子分期 靶标检测,.,任重道远，共同努力,
