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1、从本学科出发，应着重选对国民经济具有一定实用价值和理论意义的课题。课题具有先进性，便于研究生提出新见解，特别是博士生必须有创新性的成果丁桂油软胶囊治疗肠易激综合征寒凝气滞证的随机双盲安慰剂对照多中心临床研究 作者：张瑞明, 王蕾, 杨晓楠, 夏庆, 蒋明德, 范宗江, 张方信, 张海蓉, 玉珍, 李廷谦 【关键词】 软胶囊; 随机对照试验; 双盲法; 安慰剂; 多中心 研究 ; 结肠疾病, 功能性 肠易激综合征为消化道非器质性因素所引起的功能性疾病，临床症状主要表现为腹部不适和疼痛，慢性间歇性排便习惯和大便性状改变，时伴有机体其他系统变化多样的系列症状1。我们采用前瞻性随机双盲、安慰剂对照临床
2、试验 方法 ，严格按照临床试验报告的统一标准规程报告，评价中药丁桂油软胶囊 治疗 IBS寒凝气滞证的有效性及安全性，为中药治疗IBS提供新的方法及 科学 依据。 1 资料与方法 研究设计 采用前瞻性随机双盲、安慰剂平行对照研究方法。参与的研究者就诊断、纳入、排除标准及实施方案接受培训。受试者均为门诊病例，分别来源于四川大学华西 医院 、成都军区总医院、成都军区昆明总医院、昆明医学院第一附属医院和兰州军区总医院。从XX年12月XX年7月共有198例IBS患者进入研究，按111比例随机分配至高、低剂量组和安慰剂组。试验采用区组随机化方法，为保证各中心试验组与对照组的病例数相等，采用 PLAN程序步
3、骤，给定种子数，产生随机数及相应的药物及病例分配方案。随机数字表由四川大学华西医院统计专家根据 PLAN程序步骤由 计算 机自动生成，随机号采用不透光信封密封并由专人管理。对受试者与研究者均实施盲法，试验中如出现严重不良事件，需紧急破盲的应急信封交各医院研究者保存备用。试验数据录入结束后由统计专家及项目负责人做盲态审核，确认数据无误后进行一级揭盲，统计完成后由参研单位代表进行二级揭盲。 研究对象 参考 罗马标准2及 中国 中西医结合学会消化系统疾病专业委员会中医证候标准3，制定IBS寒凝气滞证诊断标准。 纳入标准 符合IBS诊断标准；符合中医脘腹痛寒凝气滞证辨证标准；患者年龄在1865岁；自愿
4、签署知情同意书。 排除标准 试验前30 d内进行外科手术引发其他并发症；合并肠道器质性疾病、甲亢或糖尿病等；器质性病变导致腹痛者；近1 周内使用过丁桂油软胶囊以外其他治疗肠易激综合征的药物；大便隐血阳性者；慢性肝病患者及肝功能异常者；正在进行其他药物治疗者；妊娠或哺乳期妇女；过敏体质者，有药物、食物过敏史或已知对本药组成成分过敏者；合并心血管、肝、肾、脑和造血系统等严重原发疾病、恶性肿瘤及精神病患者。 剔除标准 纳入后发现不符合纳入标准而被误纳入；虽符合纳入标准，但纳入后未曾服药或无任何随访记录；试验中因各种原因泄盲的病例；使用非规定范围药物，特别是 影响 试验药物有效性或安全性判定的药物。
5、脱落标准 发生并发症，不宜继续接受试验；受试者依从性差，不能按时按量用药；不愿意继续接受试验自行退出，或失访；资料不全影响安全性和有效性判断者；未完成临床试验但至少有1次随访资料的受试者，均进行意向性治疗 分析 。 伦 理学 要求 整个研究均符合赫尔辛基宣言4及中国临床试验研究法规，并经过四川大学华西医院伦理委员会审核批准，所有受试者均签署知情同意书。 试验分组、试验用药、给药方法及疗程 纳入的所有受试者均有同等机会接受低剂量、高剂量丁桂油软胶囊和安慰剂治疗。丁桂油软胶囊和安慰剂软胶囊均由成都尚科药业有限公司提供。低剂量组，丁桂油软胶囊2粒/次丁桂油软胶囊安慰剂1粒/次，3次/d，口服。高剂量
6、组，丁桂油软胶囊3粒/次，3次/d，口服。安慰剂对照组，丁桂油软胶囊安慰剂，3粒/次，3次/d，口服。1d为1个疗程。所有受试者在试验期间均不得联合使用其他治疗IBS的药物。 疗效指标观察及方法 观察项目包括腹痛、腹泻、便秘，伴随的相关中医证候以及实验室检查指标。分别于治疗前、治疗后1周末及治疗后2周末对临床症状进行观察记录，治疗前后各进行1次实验室检查。 腹痛和大便情况 纳入的所有受试者均采用010数字强度分级法记录腹痛程度。0，不痛或无腹部不适感；10，极度疼痛；13，轻度疼痛；46，中度疼痛；710，重度疼痛。此外，对腹痛发作频次、持续时间、范围、性质、大便性质及频次进行详细记录。 其他
7、相关症状及体征 需观察的其他症状有脘腹胀满、嗳气、畏寒、排便急迫或胀坠感等。体征检测包括腹部压痛及舌脉象。 实验室检查 入组前2周进行乙状结肠镜检查，腹部B超，血、尿、大便常规，肝肾功能，心电图等检查排除器质性疾病。治疗前及治疗2周停药后行血、尿、大便常规，肝肾功能和心电图等检查。 不良事件与不良反应 密切观察不良事件与药物不良反应，记录其发生的时间、表现、处理经过及结果，注意有无严重不良事件与不良反应发生。 疗效判定标准 IBS疗效判定标准 显效：症状改善70%；有效：症状改善30%；无效：症状改善30%。 中医证候疗效判定标准 痊愈：用药后症状基本消失，中医证候积分较用药前下降95%；显效
8、：用药后症状明显改善，中医证候积分较用药前下降60%，95%；有效：用药后症状有所改善，中医证候积分较用药前下降30%，60%；无效：用药后症状较治疗前无明显改善，中医证候积分较用药前下降30%5。 单项症状疗效评定标准 痊愈：疗程结束后，症状消失；显效：疗程结束后，症状分级减少2级；有效：疗程结束后，症状分级减少1级；无效：达不到上述标准者。 不良事件评价标准 不良事件与试验药物的因果关系判断按卫生部药品不良反应检测中心制定的肯定、很可能、可能、可疑及不可能5级分类进行评定。 统计学分析 计量资料采用xs描述。统计分析数据集选择意向性治疗分析，剔除及脱落病例均视作无效病例。计量资料采用F检验
9、、配对t检验、秩和检验或配对秩和检验等方法。计数资料采用2检验、Fisher精确检验等，等级资料采用Wilcoxon秩和检验分析。统计分析采用统计分析软件进行计算。检验水准设定为。 质量控制 实验室的质控措施 各参试单位实验室按标准操作规程和质量控制程序进行检测。各参试单位提供本单位“实验室检查正常值范围”，试验中如有变动，及时补充说明。 临床试验开始前培训 通过临床试验前培训使研究人员对临床试验方案及各指标具体内涵有充分理解和认识，做到客观描述自觉症状，不诱导或提示。对于规定的客观指标，按方案规定的时点和方法进行检查。观察不良反应或未预料到的毒副作用，并追踪观察。 依从性 采用药物计数法结合
10、询问法监控受试者试验用药的依从性，并对受试者做好解释工作，加强随访，保证受试者依从性良好。 2 结果 .1 研究对象人口学和临床基线特征 本研究共纳入IBS受试者198例，其中丁桂油软胶囊高剂量组66例，丁桂油软胶囊低剂量组66例，安慰剂对照组66例；脱落病例5例，脱落率%；剔除病例7例，剔除率%；完成病例186例。随机试验流程图见图1。3组治疗前性别、年龄、病程、病情程度、腹痛、腹泻、便秘、中医证候积分等比较，差异均无统计学意义，说明两组资料均衡，具有可比性。 .2 疗效评价 . IBS疗效 显效率分别为低剂量组%、高剂量组%、安慰剂组%，3组比较差异有统计学意义，说明高剂量治疗IBS疗效优
11、于安慰剂。 .中医证候疗效 愈显率分别为低剂量组%、高剂量组%、安慰剂组%，高剂量组与安慰剂组比较差异有统计学意义，丁桂油软胶囊高剂量组改善中医证候疗效优于安慰剂组。证候总积分亦提示丁桂油软胶囊高剂量组改善中医证候疗效优于安慰剂组。3组脘腹胀满、腹泻、便秘疗效比较差异有统计学意义，而嗳气、畏寒、排便急迫或胀坠感疗效比较差异无统计学意义。高剂量丁桂油软胶囊在改善患者胀满、腹泻、便秘方面疗效优于安慰剂，其他各症状与安慰剂疗效相当。 图1 试验流程图 Fig 1 Trial flow chart ITT: intentiontotreat; DGOL: lowdose Dinggui Oil gro
12、up; DGOH: highdose Dinggui Oil group. 表1 两组人口学和临床基线特征 Table 1 Characteristics of patients with irritable bowel syndrome in three groups at baseline 表2组肠易激综合征患者 治疗 后的疗效比较 Table Efficacy in patients with irritable bowel syndrome in three groups after treatment 表3组肠易激综合征患者治疗后中医证候的疗效比较 Table TCM syndrom
13、e efficacy in patients with irritable bowel syndrome in three groups after treatment . 腹痛 愈显率分别为低剂量组%、高剂量组%、安慰剂组为%，高剂量组与安慰剂组比较差异有统计学意义，说明高剂量丁桂油软胶囊改善IBS腹痛疗效优于安慰剂。低剂量组、高剂量组及安慰剂组治疗后第1天疼痛起效率比较差异有统计学意义，说明高剂量组起效率高，明显优于低剂量组和安慰剂组。3组在治疗结束后疼痛缓解时间比较，差异有统计学意义 Table Efficacy of releasing abdominal pain in patien
14、ts with irritable bowel syndrome in three groups after treatment .3 安全性评价 . 安全性检测 试验过程中，低剂量组1例治疗后尿素氮轻度升高，肌酐正常，1例治疗后血白细胞轻度降低，次日复查正常，2例治疗后丙氨酸氨基转换酶轻度升高。高剂量组1例治疗后血糖增高，次日复查正常。安慰剂组1例治疗后血白细胞增高，次日复查正常，3例ALT轻度升高。上述实验室结果经 研究 者判断无临床意义，与试验药物无关。 . 不良事件 试验中未出现严重不良事件，安全性检测少数病例治疗后异常为不良事件，但尚未发现与试验药物有关的不良反应。 讨论 IBS是以
15、腹痛或不适以及大便习惯改变为特征原因不明的慢性肠功能紊乱性疾病，是临床最常遇到的一种消化道功能失调证。现有治疗IBS安全有效的药物非常有限6，中医药则有可能是治疗IBS的一种新手段7。尽管已有研究报告薄荷油、姜黄、延胡索、朝鲜蓟叶提取物、痛泻宁及中药复方STW5等可用于IBS的治疗，但 目前 这方面证据尚不充分8,。IBS属于中医学“腹痛”、“泄泻”、“便秘”、“郁结”等范畴。临床一般分为肝郁气滞、寒凝气滞、脾胃虚弱、寒热夹杂及大肠湿热等证。丁桂油软胶囊由丁香和肉桂两味中药组成，方中丁香性味辛、温，功效温中降逆、补肾助阳；肉桂性味辛、甘、大热，功效散寒止痛、补火助阳、活血通经、引火归元。全方共奏温散寒邪、活血止痛之效。用于治疗肠易激综合征寒凝气滞证脘腹疼痛，遇寒加重，腹泻，便秘，脘腹胀满，嗳气，畏寒，排便急迫或胀坠感，便后痛减，舌质淡，舌苔白，脉弦或紧等证。动物实验表明，丁桂油软胶囊具有镇痛、抗炎、促进肠蠕动和双向调节胃肠运动等作用，急性毒性和长期毒性实验未发现
