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1、第十章,核苷酸代谢,Metabolism of Nucleotides,核苷酸是核酸的基本结构单位。 人体内的核苷酸主要由机体细胞自身合成。因此，与氨基酸不同，核苷酸不属于营养必需物质。,核酸的消化与吸收,核苷酸的生物功用,作为核酸合成的原料 体内能量的利用形式 参与代谢和生理调节 组成辅酶 活化中间代谢物,AMP,烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+),核苷酸的两种合成途径 从头合成途径：指机体利用小分子化合物及一碳单位等物质，经一系列酶促反应合成核苷酸的过程。 补救合成途径：指机体利用已有碱基或核苷合成核苷酸的过程。,第一节 嘌呤核苷酸的合成与分解代谢,Metabolism of Purine
2、Nucleotides,嘌呤核苷酸的结构,GMP,AMP,一、嘌呤核苷酸的合成存在从头合成和补救合成两种途径,利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应过程，合成嘌呤核苷酸。,从头合成途径(de novo synthesis),补救合成途径(salvage pathway),利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸。,肝是体内从头合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小肠和胸腺，而脑、骨髓则无法进行此合成途径。,（一）嘌呤核苷酸的从头合成,哺乳动物合成部位,1、从头合成途径除某些细菌外，几乎所有生物体都能合成嘌呤碱。,嘌呤碱合成的元素来源,CO2,
3、天冬氨酸,甲酰基 （一碳单位）,甘氨酸,甲酰基 （一碳单位）,谷氨酰胺 （酰胺基）,合成过程,IMP的合成,AMP和GMP的生成,R-5-P （5-磷酸核糖）,PP-1-R-5-P （磷酸核糖焦磷酸）,在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下,IMP,H2N-1-R-5-P （5-磷酸核糖胺）,IMP的合成过程, 磷酸核糖酰胺转移酶 GAR合成酶 转甲酰基酶 FGAM合成酶 AIR合成酶,IMP生成总反应过程,腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脱氢酶 腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMP合成酶,AMP和GMP的生成,嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。 IMP的合成需5个ATP，6个
4、高能磷酸键。AMP 或GMP的合成又需1个ATP。,嘌呤核苷酸从头合成特点,2. 从头合成的调节,PRPP,PRA,GTP,+,+,调节方式：反馈调节和交叉调节,嘌呤核苷酸从头合成途径,合成要点： 1. 合成原料：谷氨酰胺、甘氨酸、CO2、天冬氨酸、一碳单 位和5-磷酸核糖 2. 合成的组织器官：肝（主要）、小肠和胸腺 3. 合成的细胞内部位：细胞液（反应所有酶均在胞液中） 4. 关键反应的酶： 磷酸核糖焦磷酸激酶和酰胺转移酶 5. 首先合成次黄嘌呤核苷酸（IMP），是在5-磷酸核糖-1- 焦磷酸的基础上逐步合成的,（二）嘌呤核苷酸的补救合成有两种方式,1.腺嘌呤磷酸核糖转移酶 (adenin
5、e phosphoribosyl transferase, APRT) 2.次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine- guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT) 3.腺苷激酶(adenosine kinase),参与补救合成的酶,合成过程,补救合成的生理意义,补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。 体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。,自毁容貌综合征 (Lesch-Nyhan syndrome, LNS),遗传方式：X连锁隐性遗传 缺乏的酶：次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶（HGPRT） 基因定位：Xq26-q2
6、7 临床表现：高尿酸血症和高尿酸尿症，痛风性 关节炎，智力迟钝，大脑瘫痪，舞蹈样动作， 自残行为,（三）嘌呤核苷酸的相互转变,（四）脱氧核糖核苷酸的生成,二磷酸脱氧核苷,NDP,dNDP,二磷酸核糖核苷,NADP+,NADPH + H+,核糖核苷酸还原酶，Mg2+,还原型硫氧化还原蛋白-(SH)2,氧化型硫氧化还原蛋白,硫氧化还原蛋白还原酶 (FAD),核苷酸还原酶是一种别构酶，包括两个亚基，只有两个亚基结合时才具有酶活性。在DNA合成旺盛、分裂速度较快的细胞中，核苷酸还原酶体系活性较强。 细胞除了控制核苷酸还原酶的活性以调节脱氧核苷酸的浓度之外，还可以通过各种三磷酸核苷对还原酶的别构作用来调
7、节不同脱氧核苷酸生成，使合成DNA的4种脱氧核苷酸控制在适当的比例。,核苷酸还原酶的别构调节,（五）嘌呤核苷酸的抗代谢物,嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。,次黄嘌呤 (H),6-巯基嘌呤 (6-MP),6-巯基嘌呤的结构,二、嘌呤核苷酸的分解代谢终产物是尿酸,核苷酸,核苷,核苷酸酶,Pi,核苷磷酸化酶,碱基,1-磷酸核糖,嘌呤碱的最终 代谢产物,AMP,GMP,H （次黄嘌呤）,G,X （黄嘌呤）,黄嘌呤氧化酶,黄嘌呤氧化酶,痛 风（GOUT）,痛风患者：血中尿素8mg/100ml 多见于成年男性 痛风原因：高嘌呤饮食、体内核酸分 解增强、肾脏疾病 表现：尿酸盐晶体沉积
8、造成损害 病因：未完全清楚，可能由于HGPRT活性降低，限制了嘌呤核苷酸的补救合成，从而有利于尿酸的生成。,痛风症的治疗机制,鸟嘌呤,次黄嘌呤,黄嘌呤,尿酸,黄嘌呤氧化酶,黄嘌呤氧化酶,别嘌呤醇,第二节 嘧啶核苷酸的合成与分解代谢,Metabolism of Pyrimidine Nucleotides,嘧啶核苷酸的结构,一、嘧啶核苷酸的合成同样有从头合成与补救合成两条途径,(一)嘧啶核苷酸的从头合成比嘌呤核苷酸简单,合成部位,主要是肝细胞胞液,合成原料,谷氨酰胺、CO2和天冬氨酸,嘧啶合成的元素来源,嘧啶核苷酸合成的基本过程,天冬氨酸 谷氨酰胺 CO2,嘧啶环,PRPP,UMP,CTP dT
9、MP,先合成嘧啶环，再与PRPP作用生成UMP，再生成CTP和dTMP,合成过程,1.尿嘧啶核苷酸的合成,鸟氨酸循环,线粒体,胞 液,嘧啶合成的限速酶,生成嘧啶环,UDP,UTP,2. CTP的合成,胞苷酸则由尿苷酸在三磷酸的水平上转变而来。,dUMP,脱氧胸苷一磷酸 dTMP,3.dTMP的合成,dTMP是由dUMP在一磷酸的水平上经甲基化而生成,从头合成的调节,ATP + CO2+ 谷氨酰胺,氨基甲酰磷酸,UMP,氨基甲酸天冬氨酸,UTP,CTP,天冬氨酸,嘌呤核苷酸,ATP + 5-磷酸核糖,嘧啶核苷酸,PRPP,氨甲酰磷酸合成酶,天冬氨酸氨基甲酰基转移酶,嘧啶核苷酸从头合成,1. 合成
10、原料：谷氨酰胺、CO2、天冬氨酸和5-磷酸核糖 2. 合成的组织器官：主要是肝 3. 合成的细胞内部位：细胞液和线粒体 （酶系大多在胞 液内，但个别酶如二氢乳清酸脱氢酶位于线粒体内） 4. 主要的调节酶：氨基甲酸磷酸合成酶、天冬氨酸氨基 甲酰基转移酶 5. 步骤：首先合成尿苷一磷酸（UMP），再由UMP出发合成其它的嘧啶核苷酸。,（二）嘧啶核苷酸的补救合成,（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物,抗代谢物： 某些物质在结构上与氨基酸、叶酸、碱基或核苷类似，它们能够竞争性地抑制或干扰核苷酸合成代谢的某些步骤，这些物质统称为核苷酸抗代谢物，通常具有抗肿瘤的作用。,（1）嘧啶类似物,胸腺嘧啶(T),5-氟尿嘧啶
11、(5-FU),dUMP dTMP,dTMP合成酶,5-FU 5-FdUMP,(-),5-FU的抑制作用,一磷酸脱氧核糖氟尿嘧啶核苷,（2）某些改变了核糖结构的核苷类似物,CDP dCDP dCTP,Ara-C,(-),核苷类似物 阿糖胞苷(Ara-C),脱氧胞苷还原酶,dUMP dTMP,N5, N10-CH2-FH4 FH2,FH2还原酶,氨基喋呤（叶酸类似物）,(-),（3）氨基酸类似物、叶酸类似物 （eg.氮杂丝氨酸，氨甲喋呤）,氮杂丝氨酸,阿糖胞苷,氨甲碟呤,5-氟尿嘧啶,嘧啶核苷酸的抗代谢药物,二、嘧啶核苷酸的分解代谢,胞嘧啶,NH3,尿嘧啶,二氢尿嘧啶,H2O,CO2 + NH3,
12、-丙氨酸,胸腺嘧啶,-脲基异丁酸,-氨基异丁酸,H2O,丙二酸单酰CoA,乙酰CoA,TCA途径,肝,尿素,琥珀酰CoA,TCA途径,糖异生,1、嘌呤碱在体内分解的终产物是 A 氨、二氧化碳和有机酸 B 黄嘌呤 C 别嘌呤醇 D 次黄嘌呤 E尿酸 2、男、50岁、近2年来出现关节炎症状和尿路结石，进食肉类食物时，病情加重。该患者发生的疾病与下列哪种代谢途径有关 A 脂代谢 B 糖代谢 C 嘌呤核苷酸代谢 D 氨基酸代谢 E 核苷酸代谢,3、与抗代谢药物5-FU化学结构相似的物质 A 腺嘌呤 B 鸟嘌呤 C 胸腺嘌呤 D 尿嘧啶 E 胞嘧啶 4、嘌呤从头合成的氨基酸有 A 鸟氨酸 B 谷氨酸 C 天冬酰胺 D 天冬氨酸 E 丙氨酸,5、合成嘌呤、嘧啶的共同原料是 A 甘氨酸 B 天冬酰胺 C 谷氨酸 D 天冬氨酸 E 氨基甲酰磷酸 6、体内能分解生成-氨基异丁酸的是 A AMP B GMP C CMP D UMP E TMP,7、氮杂丝氨酸干扰核苷酸合成是因为它的结构类似与 A 丝氨酸 B 甘氨酸 C 天冬氨酸 D 天冬酰胺 E 谷氨酰胺 A 6-巯基嘌呤 B 甲氨蝶呤 C 链霉素 D 别嘌呤醇 E 阿糖胞苷 8、干扰dUMP转变生成dTMP的是 9、抑制黄嘌呤氧化酶的是,
