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1、大肠癌内科治疗新进展,复旦大学肿瘤医院 肿瘤内科 李 进,QUASAR: 总生存 (II期),死亡 化疗 224 不化疗 262,Gray et al. Proc ASCO 2004;22(14S):3501,p=0.04,生存率,年,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,死亡减少14.5%,错配修复基因缺失 （ Defective mismatch repair）,MMR缺失的概念： MSI高表达和MLH1, MSH2, MSH6 或 PMS2 的缺失 大约15% 散发性大肠癌属于MMR缺失 常表现在早期肠癌，预后较好
2、,MLH1+,MSH2+,MLH1-,MSH2-,综合数据 (N=1027),dMMR 患者无疾病生存,HR: 2.80 (0.98-8.97) p=0.05,HR: 1.08 (0.44-2.68) p=0.86,II 期 (N=102),III 期 (N=63),无治疗 87% 化疗 72%,无治疗 62% 化疗 67%,5 年 DFS,5 年 DFS,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,0,1,2,3,4,5,年,% 无疾病率,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,0,1,2,3,4,5,年,% 无疾病率,pMMR 患者的无疾病生
3、存,HR: 0.84 (0.57-1.24) p=0.38,HR: 0.64 (0.48-0.84) p=0.001,II期 (N=428),III 期 (N=434),无治疗 72% 化疗 77%,无治疗 41% 化疗 58%,5 年 DFS,5 年 DFS,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,0,1,2,3,4,5,年,% 无疾病率,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,0,1,2,3,4,5,年,% 无疾病率,非高危的 II 期患者如果使用氟尿嘧啶类的药物应该检测MMR状态，如果属于缺失患者，不建议使用任何辅助化疗。,93,85,
4、72,83,64,44,8,Percentage of Patients (%),p .001,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,Stage I,Stage,IIA,Stage,IIB,Stage,IIIA,Stage,IIIB,Stage,IIIC,Stage IV,OConnell et al., 2004.,5-年相关生存 AJCC 6th Edition Stage,（多中心前瞻性III期 V308）,FOLFIRI,FOLFOX6,Tournigand C et al, J Clin Onc 2004,随机入组,FOLFOX6,FOLFIRI,直至进展
5、,A组,B组,直至进展,直至进展,直至进展,标准化疗的确定,概 率,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,月,Logrank p = 0.9,FOLFIRI / FOLFOX,FOLFOX / FOLFIRI,中位总生存期,如何提高患者生活质量和安全性 ?,mFOLFOX6 mFOLFIRI XELOX,晚期大肠癌有效方案,游击战术-OPTIMOX1,De Gramont et al., ASCO 2004,奥沙利铂的调整,疗效和毒性的比较,FOLFOX4 FOLFOX7 RR (%) 58.5 58.3 PFS 9.0 9.2 OS 20.0 21.6 G3/4 神经毒性 18.7
6、 13.3,OPTIMOX-1 / OPTIMOX-2,F. Maindrault-Goebel et al., ASCO 2006,OPTIMOX-1 / OPTIMOX-2,维持治疗毒性的比较,FOLFOX4 FOLFOX7 RR (%) 58.5 58.3 PFS 9.0 9.2 OS 20.0 21.6 G3/4 神经毒性 18.7 13.3,有可能再进一步降低毒性吗？,MACRO,J. Tabernero, et al. ASCO 2010 (abstract no.3501),A组: XELOX + BEV q3w 直到 PD (n=239),随 机 入 组,既往未曾治疗的转移性结
7、直肠癌,Avastin q3w 直到 PD,B组 XELOX + Avastin q3w x 6 周期 (n=241),主要终点: PFS非劣效性 次要终点：OS, ORR 和安全性,无进展生存时间,总生存时间,MACRO 研究：安全性,J. Tabernero, et al. ASCO 2010 (abstract no.3501),氟尿嘧啶仍然是大肠癌治疗的基石,氟尿嘧啶 卡培他滨 S-1,SOX与CapOx的对照,HR = 0.897 0.638, 1.260 P-value = 0.5298 Median : 20.9 vs. 19.9m,HR = 0.760 0.594, 0.973
8、 P-value = 0.0286 Median : 7.2 vs. 6.2 m,无进展生存（PFS）,总生存（OS）,韩国多中心 共入组344个患者,雷替曲塞研究方案,亚叶酸钙 200mg/m2 d1-5，21d重复 5-Fu375mg/m2 iv gtt., 4h， d1-5，21d重复 奥沙利铂130mg/m2,iv gtt., d1，21d重复,随机,复发转移 大肠癌 (n=216),雷替曲塞3mg/m2, iv gtt., 15min , 21d重复 奥沙利铂130mg/m2, iv gtt., 2h ,21d重复,肿瘤进展和死亡的生存分析,客观有效率,P=0.0400,P=0.33
9、68,P=0.0448,K-RAS的故事结束了吗？,Progression-free survival time (months),PFS estimate,1.0,HR = 0.851; 95% CI = 0.726-0.998,Stratified log-rank p-value = 0.0479,8.9 mo,8.0 mo,1-year PFS rate 23% vs 34%,2007.ASCO annual meeting .Abstract No.4000,KRAS G13D突变对接受一线化疗 西妥昔单抗的转移性 结直肠癌患者的影响,S. Tejpar*, C. Bokemeyer
10、, I. Celik, M. Schlichting, U. Sartorius, E. Van Cutsem,*University Hospital Gasthuisberg, Leuven, Belgium,研究目的,研究 KRAS G13D 突变对mCRC患者一线化疗的影响 对 CRYSTAL与 OPUS研究的汇总分析 KRAS G13D 比较 KRAS野生型 KRAS G13D 比较其他的 KRAS 突变型 研究 KRAS G12V 突变的影响 是否是不良的预后因素 ? (RASCAL 研究)1,1Andreyev H, et al. Br J Cancer 2001;85:692-
11、6,汇总分析：KRAS突变状态与疗效 (化疗组),mt, mutant; wt, wild-type,KRAS G13D vs other mut: HR 1.39, p=0.0988,KRAS G13D vs other mut: HR 1.54, p=0.0847,PFS,OS,mt, mutant; wt, wild-type,CRYSTAL与OPUS 研究中的KRAS突变状态与PFS (化疗组),CRYSTAL study,OPUS study,KRAS 突变状态与治疗效果: OS,mt, mutant; wt, wild-type,Benefit under chemotherapy
12、 + cetuximab,Benefit under chemotherapy alone,0.5,1.0,2.0,如何为患者创造再次手术的机会？,入组病人: 晚期或复发,R,FOLFIRI CPT-11 180 mg/m2 d1 LV 100 mg/m2 d1,2 5-FU 400 mg/m2 静注 d1,2 5-FU 600 mg/m2 22h d1,2,FOLFOXIRI CPT-11 165 mg/m2 Oxali 85 mg/m2 LV 200 mg/m2 5-FU 3200 mg/m2 48h,Falcone et al., ASCO 2007,结 果,* 独立评价; 67% 2
13、线 FOLFOX,Falcone et al., ASCO 2007,三药联合：FOLFOXIRI方案,1 J Clin Oncol 2002; 20:4006-4014 2 Ann Oncol 2004; 15: 1766-1772 3 Ann Surg Oncol 2006; 13: 58-65,80%以上的患者有严重的毒副反应,三药联合方案的毒性是制约方案实施的主要因素,探索联合靶向治疗的新路,CELIM 研究,随机入组 Cetuximab+FOLFOX Cetuximab+FOLFIRI,不可手术的大肠癌肝转移患者 (技术上不可切除 / 5 转移灶),治疗: 8 周期 ( 4 个月),评价可切除性,不可切除,4 个疗程化疗,可切除,手术,继续化疗6周期 ( 3 个月）,Primary endpoint: Response,Bechstein et al. ASCO 2009,CELIM
