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1、1,第2章 药物效应动力学 Pharmacodynamics,2,概念,药物效应动力学（pharmacodynamics)）: 研究药物对机体的作用，包括药物的药理效应、作用机制,临床应用和不良反应等。,合理选药,3,作用、作用机制,吸收、分布、转化、排泄,4,第一节 药理作用与效应,药物作用(action) :药物引起的效应的初始反应（动因） 对机体细胞的初始作用 特异性(specificity) 药物作用于特定的靶点（受体） 药理效应(effect )：药物作用引起的机体功能或 形态变化（结果） 引起的机体反应,血管收缩血压升高,5,药物效应的基本类型: 兴奋 (Excitation)：功
2、能增强 抑制 (Inhibition)：功能降低,6,选 择 性 (Selectivity) : 药物引起机体产生效应的范围.,选择性高，作用范围窄，不良反应少； 选择性低，作用广泛，不良反应较多。,7,药物作用的方式 1. 直接效应和间接效应 2. 局部作用和吸收作用 3. 快速效应和慢速效应,8,1.直接作用（效应）和间接作用（效应） 直接效应是指药物对它所接触的器官、细胞产生的效应； 间接效应是指通过机体反射机制或生理性调节间接产生的效应。,血管收缩 血压升高,心率减慢,直接效应,间接效应,10,2. 局部作用和吸收作用,药物未被吸收入血之前，在用药局部表现的效果，称为局部作用。 吸收作
3、用 又称药物的全身作用，即指药物吸收入血循环后所产生的作用。,11,3.快速效应和慢速效应,效应速度的快慢与作用机制 1） 作用于细胞膜受体和离子通道的药物，其效应产生的速度快； 2） 作用于胞质内甾体激素受体的药物，其效应产生的速度较慢； 3） 通过耗竭过量的神经递质或激素起作用的药物，其效应产生的速度则更为缓慢（利血平）。,12,“药达靶位”才能产生有效的治疗作用 胆道感染，应选用原形从胆道排泄的药物。 泌尿道感染: 宜用原形通过肾脏排泄的药物 氯喹在肝、肺高浓度聚集，可治疗阿米巴肝脓肿和肺脓肿。,13,病原体与人体组织细胞的结构差异成为药物的选择性作用的靶点,-内酰胺类抗生素抑制细胞壁合
4、成，但对人的毒性很小； 治疗剂量的喹诺酮类(quinolones)抗菌药抑制细菌体内的DNA回旋酶，而对人体内的拓扑异构酶无明显影响，可治疗多种敏感菌株引起的感染。,14,不同种属之间组织细胞的结构差异也影响药物选择性作用,影响叶酸代谢的药物： 磺胺药: 抗菌； 乙胺嘧啶(pyrimethamine): 预防疟疾； 对氨基水杨酸(aminosalicylate):抗结核； 甲氨蝶呤(methotrexate): 抗肿瘤。,15,第二节 治疗作用和不良反应 (Therapeutic Effects and Adverse Reactions),16,药物 作用,副反应 毒性反应 后遗效应 停药反
5、应 变态反应 特异质反应,对因治疗 对症治疗 补充(替代)治疗,17,一、治疗作用 （therapeutic effect）,1. 对因治疗（etiological treatment） 2. 对症治疗（symptomatic treatment） 二者的临床地位：“急则治其标，缓则治其本，标本兼治。” 3. 补充治疗(supplementary therapy)或 替代治疗(replacement therapy),18,二、不良反应 （adverse drug reaction, ADR）,定义：不符合用药目的的、并引起患者其他病痛或危害的反应。 机制相关不良反应（mechanisms-b
6、ased ADR, MBADR）: 副反应、毒性反应、后遗效应、停药反应 非机制相关不良反应（non-mechanism-based ADR, NMBADR ）：变态反应、特异质反应。,19,1. 副作用 (Side effect),治疗剂量产生的与治疗目的无关的作用 选择性低，固有作用，可预料，难以避免，随用药目的不同而改变。,20,阿 托 品,(Atropine),M受体阻断药,唾液分泌,抑制瞳孔括约肌,解除迷走神经 对心脏的抑制,内脏平滑肌松弛,口干,扩瞳,心率,解痉,21,毒性反应 (Toxic reaction, Toxicity),用量过大或过久对机体功能,形态产生损害。 药理作用
7、延伸 用量过大，时间过长，可预知， 应避免。,22,急性毒性 (Acute toxicity)，LD50 以神经系统，循环系统和呼吸系统为主 慢性毒性 (Chronic toxicity) 肝、肾、骨髓、内分泌 致畸胎 (Teratogenesis) 致癌 (Carcinogenesis) 药物的三致作用 致突变 (Mutagenesis),23,3. 后遗效应（After effect）,停药后残留药物引起的生物效应 苯巴比妥催眠 次晨头晕、困倦 长期用糖皮质激素肾上腺皮质功能低下，持续数月,24,4. 停药反应（withdrawal reaction）,长期用药突然停药后原有疾病加重 也称
8、反跳 (Rebound reaction) 长期服用可乐定停药, 次日血压急剧升高 注意用药规则，逐渐减量,25,5. 变态反应（Allergic reaction),仅见于少数特异质病人，很小量即可引起免疫反应 与剂量无关,与药物原有效应无关 药理性拮抗药无效 机理 D + P DP （半抗原） （全抗原）,26,6. 特异质反应 （idiosyncrasy）,特异质病人对某种药物反应异常增高 药理遗传异常所致 ,有些可预知 遗传性 G-6-PD（葡萄糖6磷酸脱氢酶）缺乏者服用磺胺后可致溶血,图中 ：代表连续给药维持期间,不良反应与药物浓度关系示意图,副作用,毒性反应,后遗效应,停药 反应,
9、变态反应,特异质反应,停药,最小有效浓度,最小中毒浓度,drug concentration,time,28,药物即毒物，利弊并存，必须权衡，正确应用,药物作用的两重性,治疗作用和不良反应,29,第 三节,量效关系 Dose-effect relationship,30,量效关系 ( dose - effect relationship ),药物的药理效应与其剂量或血药浓度呈一定关系。 它是药理学的一个核心概念。,31,药理效应反应的类型,1. 量反应（graded response） 2. 质反应 (quantal response),32,1.量反应（graded response）,0,
10、效应可用连续性数量值表示的反应 如：血压的变化； 心率的变化,33,100,50,0,剂量 （浓度）,直方双曲线,效应%,100,50,0,lgC,EC50,对称的S形曲线,效应%,量反应量效曲线,34,量效曲线上的基本概念,斜率（slope） 最小有效量 (minimal effective dose) -阈剂量(threshold dose) 个体差异（individual variability ） 效能(efficacy)-最大效应 效价强度(potency),35,100,50,0,lgC,效应%,增加剂量,可达最大效应 达最大效应后,再增加剂量 不能增强效应,50%最大效应，引起5
11、0%阳性反应的量,36,100,50,0,lgC,效应%,产生最大效应的能力 反映药物的内在活性,引起等效反应的浓度或剂量 药物产生同一效应的剂量比较,效价强度(potency),37,效能(Efficacy),是药物的最大效应 它反映药物的内在活性 意义： 表明药物在达到一定剂量时可达最大效应。如再增加剂量，效应不会增加，反会产生或加重不良反应 效能大的药物能在效能小的药物无效时仍可起效,38,效价强度(Potency),是达到同等效应所需的剂量比较 所需剂量越小效价强度越大，它反映药物对受体的亲和力 意义： 效价强度大时临床用量较小,39,剂量,每日尿排钠量 mmol,效价强度： 氢氯噻嗪
12、 呋噻米,效能： 呋噻米 氢氯噻嗪,氢氯噻嗪,呋噻米,40,各种利尿药的效价强度和最大效应比较,环戊噻嗪,氢氯噻嗪,呋噻米,氯噻嗪,41,试比较上图ABCD四种药物的效能和效价,42,评价药物作用强弱的指标,效能 效价强度,43,药理效应反应的类型,1. 量反应（graded response） 2. 质反应 (quantal response) 质反应 效应用全或无的方式表现的反应: 阴性与阳性;生存与死亡等,44,质反应 (quantal response)的量效曲线,Log(D),EC50,LD50,累积频数,20,40,62,82,95,98,9,2,7,11,20,22,20,13,
13、2,3,100,45,100名受试者产生同一效应 所需药物浓度频数图,46,半数有效量(50% effective dose，ED50)在量反应是指能引起50%最大反应强度的药物剂量；在质反应是指引起50%实验对象出现有效（或阳性）反应的药物剂量。 半数致死量(50% lethal dose，LD50)：效应以死亡为指标； 半数惊厥量(50% convulsive dose , CD50)： 以惊厥为指标。,47,反应数%,死亡数%,对数剂量,对数剂量,半数有效量（median effective dose , ED50 ),半数致死量（median lethal dose , LD50 ),
14、48,评价药物安全性指标,治疗指数 (therapeutic index, TI) LD50 /ED50的比值，比值越大安全性越大,反之越小. 药物的安全范围(margin of safety) 常用LD5 ED95之间在量效曲线图上的距离或LD5/ED95的值表示药物的安全性,49,治疗指数 (Therapeutic Index),50,ED50,LD50,效应曲线,毒性曲线,ED50,LD50,A药,B药,ED95,LD5,ED95,LD5,A药与B药治疗指数(TI)相等，问哪药更安全？,51,治疗指数和安全范围均是衡量药物安全性粗略的、相对的理论参数.,治疗窗(Therapeutic W
15、indow) 产生治疗效应的药物浓度范围。 适应多数人，少数可有毒性或无效。,衡量药物安全性的其它参数:,52,53,54,剂量,作用强度,最小有效量,常用量（治疗量）,极量,最小中毒量,最小致死量,55,本节要点,1. 什么是量效关系（dose-effect relationship)？ 2. 如何反映量效关系？ 3. 什么是量效曲线（dose-effect curve)？ 4. 从量效曲线上应掌握的药理学基本概念。 5. 量反应（graded response）和质反应（quantal response）的量效曲线有何不同? 6 .如何评价药物作用强弱，效能和效价的不同？ 7 . 评价药物
16、安全性的指标有哪些？,56,第 四 节,构效关系 (Structure activity relationship, SAR) 是药物结构与药理活性或毒性之间的关系.,57,第 五 节,药物作用机制 Mechanisms of Drug Action,58,药物通过下列方式发挥作用（因药物而异）,理化反应 参与或干扰细胞代谢 影响生理物质转运 改变酶的活性 影响细胞膜离子通道 影响核酸代谢 非特异性作用 基因治疗 作用于受体,59,第 六 节,药物与受体 Interaction of Drug and Receptor,60,受体概念,存在于细胞上的对生物活性物质具有识和 结合能力并具有介导细胞信号转导功能的蛋白质,61,一、受体研究的实验、假说与发展,1. 1878
