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1、急性白血病诊治进展,哈尔滨医科大学第一临床医学院 血液内科 李英花 2014-11,白血病是一种克隆性起源，多能干细胞或很早期的祖细胞（髓系或淋系）突变而引起的造血系统恶性肿瘤。它是由于血细胞中，主要是白细胞某一系列的细胞异常肿瘤性增殖，并在体内各组织、器官，如骨髓、肝、脾、淋巴结等脏器有广泛浸润，外周血中白细胞有质和量的异常，红细胞和血小板数减少，导致贫血、出血、感染和浸润等征象的一种疾病。根据白血病细胞分化成熟程度，可分为急性和慢性两大类。,白血病的发现,1827年-1839年-1845年-1847年,白血病定义及类型,白血病分类,白血病,细胞成熟度,自然病程,AL,CL,ANLL,ALL
2、,CML,CLL,M1M7,L1L3,急性白血病定义: 是一类造血干细胞的恶性克隆性疾病，其克隆中的白血病细胞增殖失控，分化障碍，凋亡受阻，而停滞在细胞发育的不同阶段。在骨髓和其他造血组织中白血病细胞大量增生累积，并浸润其他器官和组织，而正常造血受抑。 病情进展迅速，预后不良，如不及时诊断、治疗，会很快导致患者死亡，因此及时作出正确的诊断非常重要。 急性白血病的类型与治疗方案的选择、疗效和预后判断有着密切的关系。,临床表现,正常血细胞减少症状 1.感染 2.出血：多发性 3.贫血：进行性,白血病细胞增多症状 1.淋巴结和肝脾肿大 2.骨骼和关节：胸骨下段压痛 3.眼部：粒细胞肉瘤（绿色瘤）,4
3、.口腔和皮肤：牙龈增生、肿胀 5.中枢神经系统 6.睾丸,急性白血病的类型和诊断标准,MIC,诊断方法,急性白血病的诊断,急性白血病的诊断是以临床为前提，形态学为基础，结合免疫学、细胞遗传学和分子生物学检验(MICM)的综合性分型诊断方法。 1. 临床特点 2. 形态学诊断： (1)血象“白血性白血病”、“非白血性白血病” (2)骨髓象是诊断的主要依据； (3)细胞化学染色； (4)超微结构 3. 免疫学检验 4. 遗传学及分子生物学检验,AL的诊断标准,除临床症状、体征与血象外，骨髓形态学分类目前仍是诊断急性白血病的主要依据，尤其是原始细胞（包括原粒、原单核及原淋巴细胞）的百分比。,MDS,
4、ANC：全部骨髓有核细胞；NEC：非红系骨髓有核细胞,根据临床表现、血象和骨髓象特点，诊断一般不难。诊断的最基本手段是骨髓和外周血涂片分类计数，同时结合细胞化学染色、免疫表型分析、细胞遗传学和分子生物学检测。 核型和分子学改变是AML最重要的预后因素，但这些信息需要等待一段时间能得到，所以AML的诱导治疗不需要等核型及分子学检查结果。,诊断,发病机制,病因：包括放射、化学、病毒、遗传学因素等 遗传学的不稳定性、药物和化学物质以及环境因素等都可以成为白血病的发病因素。 造血祖细胞通过多个步骤获得对致白血病因子的敏感性，白血病的发生是一个多步骤的过程,白血病干细胞,被认为是白血病发生、发展及治疗后
5、复发的根源 具有其特异的性状特征，以及自我更新、增殖和分化等能力， 目前已报道的表型标志包括：CD96、CD117、CD123、C型外源凝集素样分子1（CLL-1）等,基因组异常在白血病发病中起关键作用 在急性白血病中约50%以上的患者可发现特征性的非随机染色体易位 目前认为有两类基因突变在白血病的发病机制中起重要作用： ：第一类突变累及酪氨酸激酶，如FLT3突变、C-KIT突变及CML中的BCR-ABL融合基因 ：第二类突变累及造血调控相关转录因子，如APL中的PML/RAR融合基因、AML1-ETO融合基因和C/EBP突变,“多次打击”学说（阶梯式发病机制）,对小鼠模型的研究提示： 上述两
6、类基因突变单独发生时可分别引起CML样或骨髓增生异常综合症样（MDS-like）的造血异常， 两者合并作用方可导致白血病的发生：,在CML中，GATA-2突变可能与BCR-ABL共同作用导致CML”急变“ 在M2b性急性髓性白血病中，C-KIT突变可能是在AML1-ETO基础上的再次遗传学异常 在TEL-AML1相关的儿童急性淋巴细胞白血病由正常TEL基因丢失作为第二次打击而致病。,WHO分型 急性髓系白血病(AML) 分类,伴有重现性遗传学异常AML： AML伴有t(8;21)(q22;q22)，(AML1/ETO) AML 伴有骨髓异常嗜酸粒细胞和inv(16)(p13q22)或 t(16
7、;16)(p13;q22),(CBF/MYHII) APL伴有t(15;17)(q22;q12),(PML/RAR)及其变异型 AML伴有11q23(MLL)异常,伴有多系发育异常AML 继发于MDS或 MDS/MPD 无先期MDS或MDS/MPD，但髓系的2个或2个以上系别中发育异常的细胞至少占该系的50%,治疗相关性AML和MDS 烷化剂相关型 拓扑异构酶2抑制剂相关型（某些可为淋巴细胞型） 其他,不另作分类的AML（FAB分类） 微分化AML(M0)； 无成熟迹象AML(M1)； 有成熟迹象AML(M2)； 急性粒单核细胞白血病(M4)； 急性原始单核细胞/急性单核细胞白血病(M5a/M
8、5b)； 急性红白血病（红系/粒单系和纯红系白血病）(M6a/M6b)； 急性巨核细胞白血病(M7)； 急性嗜碱粒细胞白血病(ABL)； 急性全髓增殖症伴有骨髓纤维化； 粒细胞肉瘤； 非单一系别急性白血病,AML-M1,异常中幼 粒，核旁 “朝阳红”,异常中性 中幼粒细 胞胞浆中 颗粒小而 密集，着 色较淡。,急性淋巴细胞性白血病,前体-B急性淋巴细胞白血病/原始淋巴细胞淋巴瘤（前体B-ALL/B-LBL） ：细胞形态学如L1或L2，免疫表型为B系，CD19、CD22、CD79a、CD10阳性，TdT。占ALL中的80-85。 前体T-ALL/T-LBL ：细胞形态学如L1或L2，免疫表型为T
9、系，CD3、CD7、CD4、CD8阳性，TdT亦可。占ALL中的15-20。 （WHO将L3型归入成熟B细胞肿瘤中）,Copyright 2005 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.,Maslak, P. ASH Image Bank 2005;2005:101319,Figure 1：细胞形状规则，胞浆少，核染色质浓集,Copyright 2005 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.,Maslak, P
10、. ASH Image Bank 2005;2005:101326,Figure 2. Blasts have a high nuclear cytoplasmic ratio,Copyright 2005 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.,Maslak, P. ASH Image Bank 2005;2005:101326,Figure 1. Blasts have a “smooth“ appearance to the nuclear chromatin,Copyright 2004 Ame
11、rican Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.,Maslak, P. ASH Image Bank 2004;2004:101200,Figure 1. Although the bone marrow aspirate is hemodilute, clusters of blasts may be appreciated,Copyright 2005 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.,Maslak, P. ASH I
12、mage Bank 2005;2005:101319,Figure 2. In this case, the blasts are relatively small in size,Copyright 2005 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.,Maslak, P. ASH Image Bank 2005;2005:101390,Figure 1. Blasts may appear “rounded“ or “regular“ with scant cytoplasm,Copyright 200
13、5 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.,Maslak, P. ASH Image Bank 2005;2005:101390,Figure 2. High power view shows that the cytoplasm lacks granules,Copyright 2005 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.,Maslak, P. ASH Image Bank 2005;2005:101394
14、,Figure 1. Hematogones are reactive cells which may have an appearance similar to an immature lymphoid precursor,Copyright 2005 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.,Maslak, P. ASH Image Bank 2005;2005:101394,Figure 2. Hematogones may have an immature B-cell phenotype,Cop
15、yright 2004 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.,Maslak, P. ASH Image Bank 2004;2004:101018,Figure 11. Blasts have scant cytoplasm,ALL AML-M0,WHO分类的特点和与FAB分类的区别：,WHO 分类综合白血病生物学(形态学、免疫表型和分子遗传学)和患者临床特征作为分类诊断标准，尽可能使每一亚类成为具有不同实验、临床、预后特点的特定病种； WHO 分类中诊断AML 的血或骨髓原始细胞下限从30降为20，
16、并取消FAB分类中的MDS-RAEBt，将其划入“伴有多系病态造血的AML”；,当患者被证实有克隆性重现性细胞遗传学异常t(8;21)(q22;q22)、inv(16)(p13;q22)或t(16;16)(p13;q22)以及t(15;17)(q22;q12)时，即使原始细胞20，也应诊断为AML； 由于MDS演化的或有类似于MDS特点的AML与原发、无明显骨髓增生异常特点的AML有明显不同的生物学和临床特征，因此将伴有多细胞系病态造血的AML及治疗相关性AML和MDS分别单独划分为WHO-AML分类的一个独立亚类；,骨髓中幼稚淋巴细胞25%时诊断采用急性淋巴细胞白血病这一名称； 幼稚淋巴细胞25%称为原始淋巴细胞淋巴瘤； FAB分型中的L3与Burkitt淋巴瘤的白血病期相对应，直接诊断Burkitt淋巴瘤/白血病。,AML的治疗进展,危险分层 目前AML的治疗水平 AML诱导治疗(60岁) AM
