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1、肾性骨营养不良 (Renal osteodystrophy, ROD) 北京协和医院肾内科 袁群生,肾性骨营养不良,慢性肾病时矿物及骨代谢异常的临床综合症: 矿物(Ca、P)VitD和PTH的紊乱; 骨代谢异常; 骨骼外(血管或软组织)钙化; CKD-矿物和骨病(CKD-MBD),肾性骨营养不良的分类,高运转骨病(high turnover bone disease) 纤维性骨炎(osteitis fibrosa) 低运转骨病(low turnover bone disease) 骨软化(osteomalacia) 无力性骨病(adynamic bone disease,ABD) 铝相关骨病(
2、Aluminium related bone disease) 混合性骨病(mixed bone disease),纤维性骨炎,由甲状旁腺功能亢进所致,故又称甲旁亢骨病; PTH破骨细胞和成骨细胞代谢活跃,故称高 运转型骨病; 破骨细胞活性强于成骨细胞骨吸收作用强于骨 形成作用囊腔形成纤维组织填充纤维囊性骨 骨炎。,肾性骨病的病理分型:正常骨组织,汪关煜等 中华内科杂志 1993,32(7):448,肾性骨病的病理分型高运转骨病,纤维性骨炎的病因及发病机制(),1,25(OH)2D3缺乏 CRF时,肾实质和健存肾单位减少 1羟化酶 缺乏 1,25(OH)2D3 生成不足; 1,25(OH)2D
3、3 可抑制甲状旁腺细胞PTH基因转录 和mRNA信息的表达抑制PTH的合成与分泌; 该抑制作用强于Ca 2+ 对PTH分泌的抑制作用, 且作用更持久。,纤维性骨炎的病因及发病机制(),甲状旁腺细胞1,25(OH)2D3受体(VDR)减少及对1,25(OH)2D3 作用的抵抗 Merke 发现:双肾全切 6天,大鼠或狗甲状旁腺 细胞VDR数量仅为对照动物的 50% Naveh 报告:正常大鼠喂饲1,25(OH)2D3可引起剂 量依赖的甲状旁腺VDRmRNA表达上调 提示:1,25(OH)2D3可调节其甲状旁腺细胞上受体 的数量,纤维性骨炎的病因及发病机制(),甲状旁腺增生 弥漫型(早期)和结节型
4、(中晚期) 甲状旁腺增生VDR密度下降 钙敏感受体(calcium-sensing receptor, CaSR) 结节性增生甲状旁腺VDR和CaSR密度较弥漫性增生者更低 自分泌机制:即甲状旁腺 PTH 的分泌不受高水平Ca或药理剂量 的1,25(OH)2D3的抑制 甲状旁腺严重增生时(最多可达正常的 50-100倍),PTH大量分泌,Progression of parathyroid hyperplasia and management strategy,纤维性骨炎的病因及发病机制(),低钙血症和钙调定点(set-point)的升高 低Ca 2+ PTH ,高Ca 2+ PTH 钙调定点
5、:最大PTH分泌量下降50时的血清钙水平, 正常人为1.0mmol/L,慢性肾衰 病人为1.26mmol/L,纤维性骨炎的病因及机制(),磷潴留(直接作用,转录后水平) 刺激PTH的合成与分泌 可能机制: 影响甲状旁腺细胞膜磷脂成分 影响细胞内外钙的流通 降低VDR 刺激甲状旁腺细胞增生,VDR密度降低,使其对1,25(OH)2D3的作用产生抵抗,纤维性骨炎的病因及发病机制(),磷潴留(间接作用) 低钙血症 CaPTH分泌 抑制1羟化酶活性 1羟化酶活性 1,25(OH)2D3 水 平 PTH合成和分泌,纤维性骨炎的病因及发病机制(),骨骼对PTH作用的抵抗 磷潴留 1,25(OH)2D3水平
6、 PTH受体 其它PTH片段(PTH7-4)的作用,纤维性骨炎的病因及发病机制(),其它 代谢性酸中毒 酸中毒尿钙排泄负钙平衡CaPTH; 酸中毒 1羟化酶活性 1,25(OH)2D3 水平 PTH合成和分泌,骨软化,概念 骨形成率和矿化率均降低,但骨矿化作用明显落滞后于骨形成作用,即主要表现为骨的矿化障碍,而致板层骨样组织堆积。,肾性骨病的病理分型低运转骨病,骨软化的病因及发病机制,铝沉积 抑制羟磷灰石的形成和生长 抑制骨细胞的增殖 抑制骨细胞的活性 1,25(OH)2D3的缺乏。,无力型骨病,无力型骨病又称再生不良性骨病(aplastic bone disease,ABD); 骨转化率和矿
7、化度降低,且骨矿化障碍与骨形成障碍相平行,故骨样组织量不增加; 本病首先报告于20世纪80年代,90年代以来,其发病率进行性上升。近年报告,透析患者ABD的发病率介于15-60%之间,透析前患者可高达30%。,无力型骨病的病因及发病机制(),其确切的发病机理尚不明确,可能相关因素: 相对甲状旁腺功能低下(或PTH的过度抑制) 钙盐摄入过多 透析液钙浓度过高 活性使用过度,无力型骨病的病因及发病机制(),无力型骨病的可能相关因素: 老年; 糖尿病; 尿毒症毒素; 某些生长因子和细胞因子的作用。,铝相关骨病,由于铝在骨中沉积,影响骨的矿化和生长: 骨软化; 无力型骨病 90年代中期以前,发病率可高
8、达50-66%; 近些年来,由于减少了含铝磷结合剂的使用和透析用水的改善,使其发病率已大为降低,仅为4%。,肾性骨病的病理分型 铝线,汪关煜,朱萍等,中华内科杂志,1996,35(1):36-40,铝相关骨病的原因及发病机制,可能与下列因素有关 铝的排泄障碍; 含铝磷结合剂的应用; 透析用水铝污染; 铁缺乏,可增加铝中毒的危险; 其它。,肾性骨营养不良的临床表现(),慢性肾病早期,常无明显症状; 晚期可表现为: 肌肉酸痛、无力, 骨骼疼痛、病理性骨折或变形, 关节疼痛, 自发性跟腱断裂;,肾性骨营养不良的临床表现(),转移性钙化(包括心血管、皮肤、关节周围、眼和内脏等); 皮肤瘙痒,严重者可出
9、现皮肤溃疡、坏死和尿毒症性小动脉钙化病( 即“钙化防御” ) 儿童生长发育迟缓。,肾性骨营养不良的诊断(),骨组织活检 诊断肾性骨营养不良金标准; 具有创伤性,患者不易接受; 需配备有一定经验的专业技术人员; 因此,作为肾性骨病的临床诊断方法,骨活检未能得到普及,亦未能成为肾性骨营养不良的常规检查;,肾性骨营养不良的诊断(),骨组织活检 若出现以下情况,则应考虑骨活检检查,有利于骨病的诊断: 非外伤骨折; 怀疑铝相关骨病; PTH在400-600pg/ml时,发生持续性高钙血症。,肾性骨营养不良的诊断(),影像学检查 放射线 双能X线吸光测定法(DEXA) 、定量CT(QCT) 具有精确度高、
10、时间短及射线量低等特点,常用于骨密 度的检测; 但是,骨密度与骨组织形态学改变的相关性差,因此放 射线检查对肾性骨病的诊断帮助不大;且其敏感性又不 如甲状旁腺激素(PTH)等生化指标;,肾性骨营养不良的诊断(),影像学检查 放射线 双能X线吸光测定法(DEXA) 、定量CT(QCT) 所以临床工作中对肾性骨病的诊断,放射学检查的应用并不多,大多用于对有骨痛等症状患者的检查; X线对血管钙化的诊断作用要优于其对肾性骨病的作用。,肾性骨营养不良的诊断(),超声、MRI及CT等 对甲状旁腺,除检测血清PTH水平以了解其功能状态外,尚可通过 超声、MRI及CT等影像学技术评估其形态和大小; 甲状旁腺腺
11、体体积的大小可预测继发甲状旁腺功能亢进的轻重和对 治疗的敏感程度。一般地,若腺体的体积超过0.5 cm3 或直径超过 1cm 者,活性维生素D的治疗常不能缩小增生的腺体,并且难以控制 血清PTH 水平; 因此,甲状旁腺腺体大小的评估可预测甲状旁腺功能亢进和/或骨病 的预后及对维生素D类似物的治疗反应。,肾性骨营养不良的诊断(),生化指标 PTH PTH是影响骨代谢的重要生长因子之一, PTH水平的高低与骨运转状态直接相关; PTH150-200pg/ml,诊断高运转骨病时, 敏感性为93%,特异性为77%;,肾性骨营养不良的诊断(),生化指标 PTH PTH60pg/ml,诊断低运转骨病时,敏
12、感性为70%,特异性为87%。 由此可见,血清PTH水平可用来预测骨组织形态改变,即根据PTH水平区分高运转性与低运转性骨病; 同样可知,在区别骨病的低运转和高运转状态时,PTH域值仍有一定的范围,即若PTH值介于60-200pg/ml时,则预测骨运转状态的价值不高;,肾性骨营养不良的诊断(),生化指标 PTH 在儿童患者, PTH200pg/ml,同时Ca10.0mg/dl时,诊断高运转骨病时,敏感性为85%,特异性可达100%; PTH200pg/ml,诊断无力性骨病时,其敏感性为100%,特异性为79%; PTH 预测骨组织形态的改变在未暴露于铝环境的人群中较好。,肾性骨营养不良的诊断(
13、),生化指标 BAP(骨特异性碱性磷酸酶, bone specific alkaline phosphotase) 源于成骨细胞,反映骨形成作用; 不经肾脏排泄,不被透析清除,其血清浓度不随肾功能或透析的变化而变化; 血清BAP 与PTH 有良好的相关性 BAP20ng/ml,高度提示高转运骨病; BAP12.9 ng/ ml时,诊断低转运骨病的敏感性为100%,特异性为93.7%; 其它:骨钙素(BGP) 、型前胶原羧基前肽(PICP)及型胶原羧基调聚肽(ICTP ) 。,肾性骨营养不良的诊断(),去铁胺试验 诊断铝相关骨病的可靠指标; 机理 去铁胺为一螯合剂,可与三价阳离子如Al3或Fe3
14、离子结合形成复合物。因此,当予患者摄入一定量的去铁胺后,去铁胺可与组织内多余的铝结合而进入循环中; 常用方法 是以去铁胺40mg/kg体重加入5%葡萄糖液200ml中于透系析后30分钟内静脉滴注,测定此次透析前(给去铁胺前)和下次透析前(即给药44小时后)的血清铝含量,两者差值超过150g/L者为试验阳性。,肾性骨营养不良的治疗,治疗目标: 维持正常或理想的Ca、P和CaP及PTH水平; 防治或逆转继发性甲状旁腺亢进; 防治骨软化和无力性骨病; 防治转移性钙化,K/DOQI慢性肾病临床实践指南血iPTH、Ca、P和CaP的目标值,CKD GFR iPTH Ca P CaP Stage (ml/
15、min) (pg/ml) (mg/dl) (mg/dl) (mg2/dl2) 3 30-59 35-70 正常 2.7-4.6 55 4 15-29 70-110 正常 2.7-4.6 55 5 15 150-300 8.4-9.5 3.5-5.5 55 or dialysis,纤维性骨炎的治疗,一、减少磷潴留,纠正高磷血症,血磷靶值: 3.50-5.50 mg/dl or 4.03-4.95 mg/dl ?,限制饮食中磷的摄入,600800 mg/d 当GFR 30-40 ml/min时,肠道磷结合剂的应用(),1960-70s Al(OH)3 凝胶 优点:疗效好; 缺点:铝中毒,可致脑病、骨软化和小细胞性贫血; P7.0 mg/dl 时使用,使用一般不超过4-6周。,磷结合剂的应用(),1980-90s 钙盐:碳酸钙(40%)、醋酸钙(25%) 剂量(元素钙): 9.5mg/dl 可达3.6g, 若血Ca11.0mg/dl)发生率高, 22-50%,磷结合剂的应用(),非含钙和铝的肠道磷结合剂 盐酸司维拉姆(Sevela