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1、为了适应公司新战略的发展，保障停车场安保新项目的正常、顺利开展，特制定安保从业人员的业务技能及个人素质的培训计划糖尿病与癌症认识报告糖尿病与癌症在本次ADA会议上,有一场糖尿病与癌症的专场报告。据介绍,糖尿病患者的所有癌症死亡率是非糖尿病患者的倍。糖尿病患者癌症的患病率明显增高,其常见癌症有子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、结肠癌、肝细胞癌、肺癌、胰腺癌等。研究还提示,乳腺癌与高胰岛素血症有关;包括胰岛素及其类似物在内的降糖药可能会增加糖尿病患者的癌症危险性。流行病学的证据说明,增加血胰岛素水平的降糖药会增加糖尿病患者罹患癌症的风险,改善胰岛素敏感性的降糖药则可降低糖尿病患者的癌症风险。但是
2、,目前还没有充分的证据来明确这些,还需要更多的临床实践。许樟荣教授点评:有关糖尿病与癌症的关系国内研究较少,也很少有人提及这类问题。根据国外学者报告,糖尿病患者癌症的患病率是要高于非糖尿病患者,这与糖尿病患者中肥胖症发病率高有关,也与高血糖有关。资料表明,糖尿病患者中血糖高的人群有更高的癌症患病率;高胰岛素血症是癌症发生发展的一个因素;胰岛素本身是一种促生长因子,胰岛素生长因子也有促使细胞裂变的作用。统计学资料提示,用磺脲类药物、胰岛素治疗的患者癌症的患病率要高于用二甲双胍、格列酮类降糖药治疗者。当然,我们不能因为统计学说明服用有些药物的患者癌症患病率要高于非用该类药物者,就不敢用该药,甚至置
3、患者严重高血糖所不顾。高血糖本身就可以致命。况且,严重高血糖和肥胖就是致癌的危险因素。故在糖尿病治疗时,需要综合考虑,结合患者的多种因素如血糖高低、体型、血压、血脂水平和是否吸烟以及有否癌症家族史等多种情况,来选择合适的治疗。两项有害择其轻,两项有益择其重。即使采用胰岛素治疗,也应该尽最大可能在控制好血糖的基础上,不让患者出现高胰岛素血症,尤其是严重的高胰岛素血症。网址：第1页，共1页糖尿病与癌症的流行病学数据告诉了我们什么糖尿病与癌症发生的流行病学研究随着全球经济的快速发展和人口老龄化，糖尿病和癌症的发生率都迅速增加，成为全球的流行性疾病。目前，全球范围内，癌症居死亡原因的第2位而糖尿病居第
4、12位。糖尿病与癌症的病因和发病机制均十分复杂，且尚不十分明确，但越来越多的研究发现糖尿病与癌症存在相关性，即使在调整年龄因素后，同一个体中同时发生癌症与糖尿病的几率仍较高。XX年，美国糖尿病学会与美国癌症学会联合发表的糖尿病与癌症共识报告中指出：大量流行病学研究证实2型糖尿病患者数种癌症的发病风险增加，其中肝癌、胰腺癌和子宫内膜癌相对风险最高，结直肠癌、乳腺癌和膀胱癌略低(约倍)；肺癌等某些癌症的发病风险未见增加；肾癌、非霍奇金淋巴瘤等某些癌症的发病风险未有定论；仅前列腺癌的发病风险降低；此外，关于1型糖尿病患者的癌症发病风险，目前尚无足够的研究资料1。糖尿病病人发生癌症的可能机制1.糖尿病
5、与癌症具有共同的危险因子糖尿病与癌症之间共同的危险因子包括：不可变因子，如高龄、男性、种族；可变因子，如超重、腹型肥胖、体力活动/锻炼缺乏、吸烟、多度饮酒、高能量密度或高糖饮食3。2.糖尿病和癌症风险之间可能的生物学联系胰岛素/胰岛素样生长因子(IGF)轴。IGFs是一组小分子多肽类物质，包括：IGF-1、IGF-2、IGF-1受体、IGF-2受体、胰岛素受体、胰岛素样生长因子结合蛋白。其中，IGF-1是由70个氨基酸组成的单链多肽，主要由肝脏合成和分泌，可以通过内分泌、自分泌和旁分泌的途径发挥促有丝分裂，刺激细胞增殖、分化、成熟和抑制细胞凋亡的作用。IGF-2是由67个氨基酸组成的单链多肽，
6、也主要由肝脏合成，可发挥促有丝分裂、刺激细胞增殖及DNA复制和转录的作用。IGF-1R是一种与IR有70同源性的四聚体蛋白，两者均为酪氨酸激酶家族成员，由2个细胞外的a亚单位和2个细胞内的亚单位组成。绝大多数癌细胞都表达IR和IGF-1R，当IR及IGF-1R与相应配体结合后，多种信号通路将被激活，相关激酶将被活化，级联激活下游信号通路。这些信号通路可能上调周期蛋白D1表达，加速细胞周期G1向S期的转变，触发抗凋亡效应，导致基因活化，DNA合成和细胞增殖。从而刺激多种类型癌细胞的生长。例如，乳腺癌细胞通常表达IR，IR水平较高与乳腺癌的恶化有关。此外，胰岛素IGF轴同样可刺激正常细胞，从而促进
7、癌症的形成。高胰岛素血症除了胰岛素与癌细胞的IR及IGF-1R直接作用外，高胰岛素血症也可间接促进癌细胞生长。因胰岛素可减少肝脏生成IGFBPs，导致血循环中更具生物活性的游离IGF-1水平增高。因可与IGF-1R结合的3种配体的亲和性大小依次为IGF-1IGF-2胰岛素，故IGF-l比胰岛素更具有潜在的促有丝分裂和抗凋亡作用。此外，高胰岛素血症水平可使性激素结合蛋白在肝脏的合成及在血中的水平都减少，导致具生物活性的性激素水平升高。在育龄妇女卵巢、肾上腺，高胰岛素水平导致雄激素合成增多。这种内源性性激素水平的升高与绝经后女性乳腺癌、子宫内膜癌风险升高有关。高血糖根据Warburg假说，许多癌症
8、细胞相较正常细胞糖酵解率增高，因生成同样的三磷酸腺苷，糖酵解要比氧化磷酸化过程需要更多葡萄糖对于葡萄糖的需求增加，故癌症细胞对于葡萄糖的需求增加。因此，未控制的高血糖可能有利于肿瘤增殖。然而，在TIDM动物模型中肿瘤生长受抑制，由此认为至少在缺乏胰岛素的条件下，高血糖并不促进肿瘤生长，故高血糖可能仅为高胰岛素血症的始动因素。因而，合理的治疗糖尿病对于控制肿瘤的生长具有重要意义。34炎性反应因子T2DM患者常伴有超重或腹型肥胖，由于脂肪组织是活跃的内分泌器官，其产生的游离脂肪酸、白细胞介素(IL)-6、单核细胞趋化蛋白、纤溶酶原激活物抑制剂(PAI)-1、脂联素、瘦素和肿瘤坏死因子-等均可能在癌
9、症的形成或进展中发挥病因学作用。如凝血酶原系统与癌症有关，PAI-1的表达与乳腺癌预后不良相关。细胞因子IL-6可促进癌细胞的增殖、存活和侵袭，同时可抑制宿主的自身免疫反应。从癌症发生的可能机制看糖尿病治疗药物对癌症的影响1.口服降糖药与癌症的关系众多研究表明，二甲双胍与其他口服降糖药相比，可减少癌症风险和癌症死亡率4。体内实验提示二甲双胍抗肿瘤作用是由于其降胰岛素的作用，因此高胰岛素血症不严重的患者，二甲双胍的抗肿瘤作用较弱。而磺脲类药物则可能增加癌症风险，与其增加胰岛素水平介导的间接作用有关，而是否有药物的直接效应尚未知。此外，噻唑烷二酮类药物是否会增加癌症的风险尚无不肯定。最近关于罗格列
10、酮的临床试验荟萃分析表明，在最常见的部位未发现罗格列酮可以增加或减少癌症风险5。2.胰岛素及其类似物与癌症的关系应用外源性胰岛素或胰岛素类似物会影响癌症的发生和进展，其可能机制包括直接作用和间接作用。直接作用涉及药物性配体或其代谢产物与癌细胞的相互作用，尤其是恶变细胞或处于恶变风险中的细胞。直接作用的因素包括：应用的药物或其代谢产物与不同受体的亲合力及药物动力学。XX年Kurtzhals等的研究显示，不同胰岛素类似物与IGF-1受体的亲和力存在一定差异：速效胰岛素类似物中，门冬胰岛素和赖脯胰岛素与IGF-1R的亲和力和促有丝分裂能力与人胰岛素相当；甘精胰岛素与IGF-1受体有很高的亲和力(5-
11、12倍)，较人胰岛素或其他胰岛素类似物的亲合力高；地特胰岛素与IGF-1R的亲和力与人胰岛素相当或略低，促有丝分裂能力远低于人胰岛素6。药动学方面的因素也应考虑，例如，与内源性胰岛素相比，皮下注射外源性胰岛素常使得血循环中胰岛素水平显著增加，因此可能放大了高胰岛素血症和癌症风险之间的联系，此外，经典的皮下胰岛素注射治疗涉及短暂暴露于很高水平的胰岛素，而注射某些合成胰岛素则会导致长时间暴露于较高浓度的胰岛素。另外，还必须认识到在应用外源性胰岛素许多年前，T2DM患者的癌细胞就可能已暴露在异常高水平的内源性胰岛素环境中。外源性胰岛素或胰岛素类似物对癌症的间接作用机制研究较少，可能涉及某些信号分子(
12、如脂联素、胰高血糖素、IGFBPs)的相互作用，因信号分子的水平或活性可能受进入靶细胞的药用胰岛素的影响。此外，外源性胰岛素或胰岛素类似物治疗可导致体重的增加，而超重会导致多种癌症的发生率增加，包括乳腺癌(绝经后女性)、结直肠癌、子宫内膜癌、胰腺癌、食道腺癌、肾癌、膀胱癌和肝癌，同时还会增加某些癌症的死亡风险。中性鱼精蛋白锌胰岛素中性鱼精蛋白锌胰岛素为中性中效混悬重组人胰岛素，价格便宜，可为糖尿病患者提供胰岛素基础需求，但相较甘精胰岛素及地特胰岛素，其作用时间较短、胰岛素峰值较高、个体变异较大。众多研究均表明应用NPH治疗可能增加癌症的发生率，其中英格兰回顾性队列研究表明，单用胰岛素治疗使各种
13、实体瘤的发生率增高，但联合应用二甲双胍会使单用胰岛素的癌症风险降低46%7。甘精胰岛素甘精胰岛素，A21Gly有和甘精胰岛素类似的代谢潜能，而与IGF-1受体的亲和力和促有丝分裂的潜能仅为人胰岛素的42%。内源性IGF-1能更有效的竞争性结合IGF-1R，从而抑制了甘精胰岛素与IGF-1R的结合。最近的流行病学资料，检测了使用胰岛素和(或)使用长效胰岛素类似物甘精胰岛素与癌症风险的相关性，但分析结果不一致。应注意临床试验中应用甘精胰岛素治疗者更多的是长病程的T2DM患者，合并一至多种合并症或并发症，而对照用药组没有这种情况。XX年在同一期糖尿病学杂志上发表了四篇文章，分别报道了英格兰、苏格兰、
14、瑞典和德国进行的流行病学调查研究，结果表明：胰岛素，尤其是甘精胰岛素，可能具有促有丝分裂的活性710。XX年7月，美国食品药品管理局发布的关于甘精胰岛素的早期安全性信息中称，FDA正在审查上述4项观察性研究，但这所有4项研究均存在较大的局限性，从而无法将所观察到的癌症风险归因于甘精胰岛素。FDA审查的另一项开放、随机、对照临床试验，对甘精胰岛素与NPH进行了长达5年的比较，没有发现甘精胰岛素增加癌症风险(所有部位)11。但该项研究不是被设计用于评估癌症风险，虽然有接近1000例受试者，但癌症终点很少(甘精胰岛素57例，NPH62例)，用来评估癌症风险的证据力度不够。目前甘精胰岛素生产商正在进行
15、一项名为ORIGIN的研究，接近1XX例随机化入组，随访6-7年，入选空腹血糖受损者或初诊T2DM患者，被设计用于确定相对于标准治疗，使用甘精胰岛素降低空腹血糖浓度至95mg/dL或更低，是否可以降低糖尿病前期或糖尿病早期患者心血管事件的发生率。由一个独立的数据监测委员会进行的中期评估表明，没有证据显示癌症风险增加，最终结果预计将于XX年年底公布。地特胰岛素地特胰岛素为新一代长效胰岛素类似物，是通过去除天然人胰岛素B链第30位的苏氨酸，然后将14碳的脂肪酸(肉豆蔻酸)连接到天然人胰岛素B链第29位的赖氨酸残基上形成的，呈中性、可溶。其结构中的14碳脂肪酸侧链可增加胰岛素六聚体稳定性，从而减慢其
16、在皮下组织的扩散和吸收速度，同时，14碳脂肪酸侧链可与白蛋白可逆性结合，进一步减慢胰岛素吸收速度，故地特胰岛素自皮下注射部位吸收缓慢，作用持续时间长。地特胰岛素的分子安全性已在多项研究中得到证实。XX年6月Shukla等发表的体外研究结果表明：在乳腺癌细胞系中，地特胰岛素的促增殖作用与人胰岛素类似。XX年12月Dejgaard等发表的临床研究荟萃分析表明：使用NPH胰岛素治疗的糖尿病患者癌症发生率显著高于采用地特胰岛素治疗的患者，同样，使用甘精胰岛素治疗的患者癌症发生率也高于地特胰岛素治疗的患者，但结果并不显著12。应用地特胰岛素的患者癌症风险较低的可能原因包括：促有丝分裂能力低及减少体重增加。XX年美国FDA对地特胰岛素的药理学和毒理学回
