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1、拮抗剂拮抗简单说就是抵抗的意思，拮抗剂不是单一的药品名称，它前面还应该有别的前缀词语。比如说高血压药物里有一种叫“钙拮抗剂” ，硝苯地平就是这类里的。它的作用就是抵抗钙过多的进入细胞，从而起到降压作用。拮抗剂与激动剂相对,与受体结合后 ,不能诱导产生生物活性变化的构象变化 .而激动剂是能够诱导受体构象变化而引起生物活性.拮抗剂是指与受体只有较强的亲和力，而无内在活性的药物，故不产生效应，但能阻断激动药与受体结合，因而对抗或取消激动药的作用。内源性阿片肽存在于体内的具有阿片样作用的多肽物质，1970 年代初期才发现。1974 年，英国人从猪脑组织中分离得到两种 5 肽, 用生物学分析法证明这两种
2、小分子肽具有和吗啡相似的生物效应，这种效应可以被纳络酮逆转，于是命名为脑啡肽，意思是脑内的吗啡肽，又称内源性阿片样肽，简称 EOP。1 分类目前已知的 EOP,大致分为三类: 脑啡肽。包括甲啡肽和亮啡肽。内啡肽。研究证明, 促脂素(-LPH)的第 6191 位是一个独立的多肽, 具有比甲啡肽强得多的阿片样生物活性，这个 31 个氨基酸的多肽就是 -内啡肽(-EP) 。强啡肽和新啡肽。分别为 13 肽和15 肽 ,它们氨基端的头 5 个氨基酸和亮啡肽完全一致。强啡肽是目前已知的活力最强的EOP,它的生物活性比亮啡肽大 700 倍。2 分布脑啡肽在体内分布很广,以神经系统为主 ,肾上腺髓质、胃肠道
3、及胰腺等也有分布。在中枢神经系统，以纹状体、下丘脑和缰核的含量最高，尤其是纹状体的苍白球、下丘脑的视前区，那里有很多生成脑啡肽的神经细胞，这些神经细胞周围的神经纤维中亦含很高浓度的脑啡肽。浓度稍低的是中央导水管旁灰质和脑干，那里也有分泌细胞。大脑皮质、小脑的广泛区域脑啡肽的含量较低，那里主要存在着含脑啡肽的神经纤维。脊髓胶质、交感神经节细胞、胃肠道粘膜下的神经细胞以及肾上腺髓质细胞也可以合成脑啡肽。脑啡肽的生成与很多多肽激素相似，先合成一个大分子的前体分子，经蛋白酶的作用逐步成熟，生成有生物活性的脑啡肽。脑啡肽的生成特点是一分子的前体中常含有几分子的甲啡肽和亮啡肽。内啡肽的分布没有脑啡肽那样广
4、。主要分布在垂体前叶、中叶以及下丘脑的弓状核细胞。弓状核神经细胞发出的神经纤维可以伸展到下丘脑的其他部分、丘脑、前连合附近等。内啡肽和脑啡肽来自不同的前体。内啡肽是和促肾上腺皮质激素(ACTH)一起生成的。它们由相同的细胞生成，来自同一前体分子。包含内啡肽、促黑素(MSH)和 ACTH 的结构，所以命名为 pro-opio-melano-cortin,简称 POMC，意思是内啡肽、促黑素(MSH) 和 ACTH 的共同前身物。强啡肽类在垂体后叶和黑质中的浓度最高，它们的生物合成方式尚无详细研究。3 阿片肽受体内源性阿片肽的作用是通过和靶细胞膜上的阿片受体结合后产生的。阿片受体有多种亚型。最初有
5、人提出有三种，后来有人提出至少有五种：- ，-，-，-，-。阿片受体激动剂，包括外源的阿片生物碱和内源性阿片肽，可以与一种或一种以上的阿片受体结合;阿片受体拮抗剂纳络酮对 -受体很起作用，小剂量纳络酮就可以逆转 -受体和阿片配基的作用,对 -和 -受体相对起作用，要在很高浓度时纳络酮才能抑制 -和 -受体和配基的结合。测定阿片类物质药理作用的经典方法有两种：豚鼠十二指肠法 (GPI)及小白鼠附睾法(MVD)。GPI 法测定的主要是 -受体，它对吗啡特别敏感。 MVD 中的优势受体是 -受体,它对吗啡相对不敏感，对脑啡肽，尤其是亮啡肽敏感。两法对 -内啡肽的敏感性相似,所以有人认为 -内啡肽的特
6、异受体可能是 -受体和 -受体的复合。此外,有人还发现在大鼠附睾中含有对 -内啡肽有特殊亲和力的受体，称 -受体。-受体对强啡肽敏感，后者是 -受体强有力的激动剂。-受体还未发现和何种内源性阿片肽有关。外周血及脑脊液中的阿片肽主要有两种：- 内啡肽用特异和灵敏度高的放射免疫测定法，可以检测到血浆中存在 -内啡肽，而且 -内啡肽的水平与它的相关肽 ACTH、-LPH 、N-POMC 的水平是平行的，同样存在着昼夜节律性变化；低血糖、静脉注射 ACTH 的释放激素 (CRH)可以使 -EP 和 ACTH 等同步地升高；地塞米松或其他糖皮质激素可以抑制 EP 的分泌。在那些血浆 ACTH 浓度明显升
7、高的疾病，如艾迪生氏病、纳尔逊氏综合征,-EP 水平也相应地升高。如果切除垂体，血浆中的 EP 就无法测得，证明血中 EP 是来自垂体。脑脊液中亦存在 -EP的免疫活性,但在垂体全切除后或垂体功能低下者 ,脑脊液中的 -EP 水平仍和垂体功能正常者相似,说明脑脊液中的 -EP 主要来自下丘脑的弓状核而不是垂体。脑啡肽应用灵敏的放免测定法，人血浆中甲啡肽的免疫活性物质可检测到。甲啡肽水平与 -EP 水平是不平行的, 它不具备 -EP 水平的变化特点。血液中的甲啡肽来源于肾上腺髓质、胃肠道、交感神经节及其他外周的植物神经元。慢性肾功能衰竭患者血中甲啡肽的水平较高，这种升高的临床意义不大清楚。用放免
8、法亦可测定脑脊液中的甲啡肽水平。在针灸止痛或电针刺治疗海洛因成瘾患者时，发现患者脑室脑脊液中的甲啡肽浓度升高。脑脊液中的脑啡肽来自中枢神经系统。4 生物学作用很多是以各种生理或药理实验为依据。EOP 与痛觉的关系 在人或大鼠的脑室中注入 -EP 可止痛。如果电刺激大脑中 EOP及 EOP 受体密集的部位，如中央导水管旁灰质，也可出现止痛的效果。这种止痛效应可以部分地被纳络酮所逆转。一般说来，纳络酮并不能改变痛阈，说明内源性阿片肽对感觉并无张力性的影响。但对痛觉特别高的人或用安慰剂也可出现止痛效果的人，纳络酮有可能降低痛阈。这些结果说明，电针刺激引起的止痛是经过内源性阿片肽起作用的。在针刺产生止
9、痛效果时，脑脊液中 -EP 的浓度相应上升,纳络酮 可以妨碍这种止痛效果的出现。EOP 对心血管的作用 主要是致血压降低和心动过速。作用部位主要在脑干，使迷走神经的张力增加，交感神经的张力下降。在外周，通过对胆碱能神经及对来自内脏神经和肾上腺髓质的儿茶酚胺作用的调控来发挥作用。EOP 在正常情况下,对心血管系统功能的调节并不起重要作用，然而在休克状态下，对血压的调节可能有重要作用。在休克状态下，由于应激反应,-EP 和 ACTH 同时升高,甲啡肽水平也升高。这些 EOP 可能是产生休克的因素之一。临床研究证明了纳络酮对心源性和内毒素性休克有疗效。EOP 具有抑制呼吸的作用 作用部位也在脑干。内
10、源性阿片肽可能和支气管痉挛、呼吸暂停有关。EOP 对内分泌系统的影响 主要通过对下丘脑调节激素分泌的控制来影响垂体激素的分泌，进而影响肾上腺、甲状腺、性腺等腺体的功能。给人注射 EOP，可使血清催乳素 (PRL)水平明显上升, 这种上升很容易被纳络酮逆转。-EP 的可能作用位置是在中央隆起的多巴胺神经末梢的突触前受体 -EP 和这一受体的结合抑制了多巴胺的释放,使垂体 PRL 的分泌增加。EOP 对生长素 (GH)的影响和对 PRL 的影响相似。阿片肽可以使人或大鼠血清 GH水平上升，这种上升很易被纳络酮逆转。但纳络酮并不能改变睡眠时出现的 GH 分泌峰,也不能影响血 GH 对胰岛素低血糖的反
11、应。由于 PRL 和 GH 对 EOP 的反应易被纳络酮逆转，因而认为这些反应与 -受体有关。 EOP 引起 GH 升高的具体作用位置不太清楚，可能与PRL 不同，估计作用于下丘脑。 EOP 对生长抑素和生长素释放激素的调控可能有不同机制。外源性阿片生物碱可使人的促甲状腺素 (TSH)水平上升,但上升的幅度不大。纳络酮可使正常人的 TSH 水平稍有下降，但在原发性甲状腺功能低减者，纳络酮并不能使升高的TSH 水平下降。阿片对 TSH 分泌的影响可能通过下丘脑的多巴胺,但情况很复杂，和 PRL的调节不同，详情有待进一步研究。EOP 可使促性腺激素 ,尤其是黄体生成素(LH)明显下降。其作用位置也
12、在下丘脑，干扰了下丘脑的促性腺激素释放激素(GnRH)的脉冲式分泌。由于纳络酮在小剂量 (25g/kg体重) 时就可使正常人血 LH 水平上升, 所以认为和 -受体有关。人工合成的长效脑啡肽类似物 DAMME，可以抑制 ACTH 以及相关肽 -EP、-LPH 的释放 ,而纳络酮只有在大剂量的情况下（250g/kg 体重）才能使血中 ACTH 及皮质醇的浓度明显上升。因此，EOP 抑制 ACTH 的释放可能是通过对 纳络酮相对不敏感的 受体。内源性阿片肽对 ACTH 存在一种张力性抑制，这种抑制存在于一天 24 小时的任何时候，但 EOP 和 ACTH 分泌昼夜节律无关。研究证明,垂体后叶有浓度
13、很高的强啡肽存在 ,而且和抗 利尿激素 (ADH)存在于同一个神经末梢中。于是，人们推测，强啡肽和 ADH 同时释放, 然后强啡肽反过来作用于同一种神经末梢,来抑制 ADH 的进一步释放。这种作用不易被纳络酮逆转，有关的受体为 -受体。EOP 对催产素的释放也可有抑制作用，可能受和催产素一起释放的甲啡肽的调节。5EOP 与多种神经性疾病和精神性疾病的关系包括以下情况：因苍白球的多巴胺不足引起的帕金森氏病和因多巴胺过多引起的亨廷顿氏舞蹈病可能和 EOP 有关。给予阿片肽，可使前者加重，后者减轻，其原因是阿片肽抑制了多巴胺的释放。在亨廷顿氏病患者的苍白球和黑质，甲啡肽的浓度比正常人减少一半以上。坏
14、死性脑脊髓病(利氏综合征) 的临床表现，包括呼吸暂停、昏迷等和急性吗啡中毒很象，给予纳络酮可以使症状获得部分改善。酒精中毒、巴比妥中毒引起的昏迷可能与 EOP 也有关。 某种形式的精神分裂症可能与 EOP 释放过多有关。但很多结果自相矛盾,究竟 EOP 和精神分裂症是什么关系，在诊断和治疗上是否有潜在的意义，这些问题都需要进一步研究。6 阿片肽的生物学特性一般情况：阿片肽是一类原先在中枢神经系统发现，并加以广泛研究的神经激素，共分三大类：内啡肽、脑啡肽、强啡肽，它们的作用常被纳络酮（阿片受体拮抗剂）逆转或抑制。和中枢神经系统一样，外周阿片受体主要有 、 、 受体，其中以 受体作用最突出。 受体
15、其次。在外周阿片受体分布于心、肾、肾上腺、胃肠组织等，在皮肤真皮浅层游离的感觉神经末梢有 受体的广泛分布。阿片肽受体是 7 次跨膜、g 蛋白偶联受体。钾离子通道可能参与了阿片肽信息传递过程。最近的研究发现免疫系统细胞不但膜上有阿片样受体，还能释放阿片肽。周围神经系统可能也产生阿片肽。外周炎性细胞中含量最多的为 -内啡肽，其次为脑啡肽，而强啡肽含量较少。药物学技术已证明，在某种程度上免疫细胞上的阿片样结合位点具有可饱和性和高亲和力1。许多研究结果表明，因阿片肽浓度的不同及机体免疫状态的差别，阿片肽可能增强或抑制免疫功能，亦即双向调节功能，但其具体机理尚不明确，有待于进一步探讨研究。7 研究发现p
16、lotnikoff 等 1976 年首先研究发现脑啡肽可能调节与神经网络相关的情绪、烦恼、听源性癫痫等，而且它的神经调节作用在应激引起的免疫系统改变中也起同样作用。1979 年，wybran 等首先证实 met-脑啡肽样和吗啡样受体存在于血淋巴细胞上，hazun 等证实人淋巴受体母细胞株上有 -内啡肽。这两个发现进一步推动了人们对阿片肽、应激和免疫系统三者之间的关系研究。内源性阿片肽endogeneous opioid peptide存在于体内的具有阿片样作用的多肽物质，1970 年代初期才发现。1974 年，英国人从猪脑组织中分离得到两种 5 肽, 用生物学分析法证明这两种小分子肽具有和吗啡相似的生物效应，这种效应可以被纳络酮逆转，于是命名为脑啡肽，意思是脑内的吗啡肽，又称内源性阿片样肽，简称 EOP。分类 目前已知的 EOP,大致分为三类:脑啡肽。包括甲啡肽和亮啡肽。
