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1、为了适应公司新战略的发展，保障停车场安保新项目的正常、顺利开展，特制定安保从业人员的业务技能及个人素质的培训计划皮肤组织工程,材料皮肤的研究领域及其研究现状王鑫摘要:在回顾和总结几十年来人工皮肤研究进展的基础上,将人工皮肤分为普通型人工皮肤和组织工程化皮肤两类,综述了人工皮肤的研究现状和最新进展,并展望了人工皮肤的发展前景。关键词:人工皮肤现状发展前景烧伤皮肤作为人体最大的组织,是与外界环境接触的屏障。当由于外界损伤或疾病等原因造成皮肤缺损时,其危害可以是轻微的,也可以是致命的。传统修复方法有:自体植皮、同种异体植皮、异种植皮和人工合成代用品的应用。但由于供区不足、免疫排斥及传播疾病等缺点,寻
2、找一种理想的皮肤替代物一直是临床上一个亟待解决的难题。组织工程学技术在天然或生物合成材料上接种皮肤干细胞,在生物支架逐步降解吸收的过程中,种植的细胞继续增生繁殖,形成新的组织工程化皮肤,达到修复创伤和重建自身组织功能的目的。因此,“组织工程”的提出为人工构建皮肤替代物提供了崭新且富有挑战性的新方法。目前组织工程皮肤研究的热点问题主要是:皮肤种子细胞的分离与体外培养。表皮组织和支持基质。真皮组织和支架材料。复合人工皮肤。临床应用所面临的问题。最近多年来,组织工程的迅猛发展,使得研究开发具有良好生物相容性的、在植入体内后可以自行生物降解的、可用于器官和软、硬组织的重建与修复的组织工程材料成为可能。
3、组织工程的第一个面市产品是人工皮肤,也是迄今为止在临床应用方面最为成功的组织工程材料。目前,已有的商品是Biobrane-TM、Dermagraft-TC和Apligraft-TM等,且已在烧伤、慢性静脉溃疡以及先天性皮肤畸形等疾病的治疗方面取得良好效果。近些年来,人工皮肤的研究开发十分活跃,新的人工皮肤产品不断涌现。有人曾把人工皮肤分为表皮替代物、真皮替代物和全皮替代物三类,然而,根据人工皮肤的发展,笔者以为,已有的人工皮肤可以根据其性能分为普通型人工皮肤和组织工程化人工皮肤也可根据其与损伤皮肤的结合方式分为暂时替代性人工皮肤和永久替代性人工皮肤。1暂时替代性人工皮肤暂时性代用品提供伤口暂时
4、的生理性覆盖,就象正常皮肤一样,具有避免机械损伤、防止细菌人侵、阻止水分蒸发和丢失的作用。因而,这些代用品用于伤口有助于形成潮湿的伤口环境。使用暂时替代性人工皮肤的好处是:(1)作为供皮区敷料,有利于减轻疼痛,促进伤口上皮化;(2)在切削痴手术后,为深度和度伤口提供暂时的生理性班盖物;(3)对可疑伤口作为实验性移植物。临床上应用的暂时替代性人工皮肤大体又可分为以下几种:猪皮多种生物来源的异种皮在临床已应用多年,最常用的物种是家畜,如羊、牛、猪。其中猪是应用最广泛且时间最长的一种异种猪皮被加工后制成膜片或筛网状的均质真皮结构,已被广泛用于暂时覆盖清洁创面、浅伤口和供皮区。也有医院在有表皮溶解坏死
5、的中毒病人中使用。虽然猪皮不能血管化,但它将粘附到干净创面并有效控制疼痛。然而,这种材料并不属于与人体相容的生物医学材料,只是暂时性替代品,因此,最终要被宿主所排斥。合成膜许多生物性材料如胶原、6一硫酸软骨素、透明质酸、甲壳素和相似的纤维网都可被用于制作合成膜。这种半透性膜敷料当应用到干净伤口或供皮区时,能有效地控制疼痛,防止细菌人侵,同时还具有防止水分蒸发的特性,这对于清洁浅2度创面和供皮区有较好的作用。目前常用的一种简单的双层合成膜Biobrane,其内层由能够纤维血管化的尼龙膜组成,而外层则由起保持水分和细菌屏障作用的硅胶膜构成,并已在清洁的浅度创面和供区的临床应用上证明疗效良好。水状胶
6、质敷料也是一种人工合成材料膜,其目的是为伤口建立一个湿润的环境。当吸收伤口分泌物时,实验和临床均发现湿润环境有助于伤口的上皮化,有助于伤口愈合。所有合成膜或多或少都是闭合的,故必须谨慎使用,常有选择性地用在清洁的浅2度创面和供区。如果应用于感染、深度或有坏死组织的伤口,那么膜下积脓就可能发生,甚至导致灾难性后果。合成敷料如硅胶膜比较容易获得,但尽管增加了胶原和蛋白多糖等生物材料,它们的作用仍是暂时性的。异体皮暂时性替代品覆盖烧伤创面最理想的方法是移植自体皮,早在1910年自体皮肤移植即获成功。但对于大面积烧伤病人(50%体表皮肤),自体皮源不足,必须采用其他来源的替代物。从自愿捐献者获得的同种
7、异体皮是最常用的异体暂时性替代品。经过加工处理后,用液氮冰冻保存备用,需要时,异体皮被迅速解冻使用。异体皮将为烧伤创面提供暂时的生物敷料,并与宿主建立短暂的血运,直到宿主识别出异体皮上面表达的外源性抗原表面物质,启动机体的免疫机制,产生排斥反应。这个过程通常在移植3一4周后发生。如果应用抗排斥药物可能会延长异体皮在宿主的生存时间,但对大面积烧伤病人来说,则不太实际。因为这种治疗将进一步减弱宿主抵抗力,会导致脓毒败血症的发生。新鲜、冷冻或冻干的异体皮对治疗热烧伤,特别是大面积3度烧伤很有效,如1958年我国上海瑞金医院采用异体皮移植的方式成功地抢救了大面积烧伤的钢铁工人。其它虽然异体皮处理和使用
8、简单方便,但由于异体皮的采集难度大,皮源严重缺乏,受体也常面临病毒感染的威胁,因而导致人工构建异体皮的产生。等可能是第一个尝试构建这种生物皮的,他用一个胶原网作异体表皮细胞的培养支架,并成功地移植到一个无胸腺鼠模型中。这个产品后来证明在烧伤病人、慢性溃疡病人中都有一定的临床效果。其它暂时性异体皮还包括：由体外将异体表皮和成纤维细胞种植到双层牛胶原基质中培养而成的复合皮肤替代品。这种产品主要被研究用于2度烧伤创面,但它的疗效仍值得进一步观察;(2)生长在可生物降解网或内层尼龙膜的异体FB细胞,也被认为是伤口愈合的增强剂。还有人在浅2度创面和供区使用异体表皮细胞作暂时性覆盖。虽然这些细胞在宿主存在
9、不会超过天,但由这些异体细胞分泌的物质如生长因子可能给宿主提供加速伤口愈合的信号。目前,至少有种生长因子包括EGF、TGF一、IGF一1、PDGF和FGF在伤口愈合中起促进作用。培养异体表皮细胞还可避免培养自体表皮细胞的时间延误。虽然培养的异体表皮只是暂时覆盖创面,最终都要被宿主自体细胞所取代,但许多研究者认为,它可能通过分泌某些生长因子而刺激伤口快速愈合。2永久性皮肤替代品利用组织工程原理研究人工皮肤是近年来皮肤缺损修复临床研究中一个重要课题,为在临床上根本解决皮肤缺损的修复问题提供了良好的前景。大面积烧伤与皮肤慢性溃疡是临床常见病、多发病,其治疗是外科难题之一。因此,如何促进和加快伤口愈合
10、、减少疤痕形成是人们历来关注的重要课题,如何及时覆盖大面积创面、减少创面收缩和避免疤痕增生,更是全球医疗市场上一个急需解决的重要临床问题。近20年来随着组织工程学的创立、人工皮肤的研究和开发,医学界已经基本形成共识人工皮肤是解决上述问题的最根本途径。人工皮肤是组织工程研究最成功的产品,在美国,已经有三家公司的“人工皮肤”材料成为商品用于烧伤治疗,效果极为显著。因此各国医学生物材料专家都在积极地探索和研制适合本民族的“人工皮肤”材料,这一类研究主要集中在美、日、英、法、德等发达国家,广大发展中国家则少有“人工皮肤”研制的报道和成果。迄今为止,常见的永久性皮肤替代品有表皮膜、真皮类似物及复合皮代用
11、品等,下面扼要地逐一介绍。皮肤干细胞皮肤干细胞是目前引起广泛关注的一类成体干细胞,它的分离对于皮肤损伤修复具有重要意义。干细胞在表皮基底层呈片状分布,在没有毛发的部位(手掌等),表皮干细胞位于与真皮乳头顶部相连的基底层,其它有毛发的皮肤表皮干细胞则位于表皮脚处的基底层。表皮膜1975年,Rheinwald和Green在建立了表皮角细胞培养技术和发现了中性蛋白酶Dispase之后,有人取患者正常小块皮肤经体外分离、培养表皮角细胞,待其融合后形成薄层状的表皮皮片,这种表皮皮片被称为人工表皮。1981年人工表皮首次进入临床使用,年我国也开始了人工表皮的临床应用。1989年人工表皮由GenzymeTi
12、ssueRepair公司实现商品化。采用上述方法制备人工表皮,可以获得原标本皮肤面积100010000倍的表皮皮片。这种人工表皮的临床应用大大地缓解了临床皮肤供体不足的矛盾。临床结果证实,人工表皮移植到人体后,可在自体或异体创面存活一段时间,缩短创面的愈合时间,减少体液的流失,防止细菌感染。但由于人工表皮不具备真皮组织,且其柔韧性、弹性和物理机械性能较差,容易破溃和感染,移植几个月后,创面疤痕较多,挛缩明显,其外观和功能不如自体分层皮肤移植。表皮细胞的分离技术主要有胰蛋白酶消化法(Trypsin,Tr)和噬热蛋白酶一胰蛋白酶联合消化法(Thermolysin-trypsin,Th-Tr)。表皮
13、细胞的培养主要有种方法,即皮块法、滋养层法、无血清培养法和气一液界面培养法等。目前,人们在烧伤和其它慢性创面应用培养的表皮细胞方面已取得丰富的临床经验。使用该技术的最大优点是,它能提供大量可供移值的表皮膜或细胞,作用于病人受区时能迅速恢复皮肤的屏障功能,因而提高了病人的生存机会。但是,尽管这一上皮移植技术的进步令人振奋,但不可忽视的是它所提供的仅是单纯的搜盖创面的上皮,而不是一个完整的双层皮肤结构,而且利用此技术获得大量自体细胞要求病人必须有大量的正常皮肤组织和长达23周的治疗时间。在这个过程中仍然需要暂时性皮肤替代品来援盖创面。并且由于移植的表皮膜薄而脆,不能牢固地粘附于基底膜之上,因而缺乏
14、正常的机能稳定性,移植后不可避免地减弱许多功能和影响观感,如瘫痕收缩、水泡形成等不足,而且上皮膜的使用和转移也费时费钱。尽管如此,限于技术原因,当大面积烧伤病人的供区有限时,表皮细胞覆盖创面仍是一个可行的治疗方法。真皮类似物临床上单独使用表皮膜覆盖创面,移植成功率和远期效果都不理想。因此,有些学者将培养的表皮移植到真皮上,发现有更好的效果,提示真皮组织在伤口愈合过程中起重要作用。真正的真皮能影响表皮细胞的迁移、分化、粘附和生长。研究者认为,使用合适的真皮代用品能提高长期耐受力。Cuono提出用已除去表皮细胞,只留下可血管化、但理论上无抗原性的脱细胞异体真皮来覆盖创面,虽然研究有些进展,但这种技
15、术并没被广泛应用和接受。因为在切除表皮时,如切得太浅则留下抗原性的表皮细胞,太深则易去掉表皮和真皮之间的粘附结构,因而有人试图寻找其它真皮类似结构。目前,已有多种真皮类似物在临床上使用。Burke和Yannas在1980年所建立的Integra人工真皮就是其中一种,现已被广泛应用。Integra人工真皮的作用是为新鲜创面提供暂时防止水分丢失和细菌人侵的屏障,并为以后真皮再生提供一个支架。这种人工真皮的内层是由来源于牛胶原蛋白、蛋白多糖以及6一硫酸软骨素构成的复合物,厚约2mm,有70200nm的微孔,这种多孔结构有利于纤维血管从宿主增生。而外层是英寸硅胶聚合物,具有水分通透性,能刺激皮肤正常上
16、皮化。这种人工真皮的制作是个复杂的工艺,包括粘多糖和胶原纤维的快速冻干、交联、仔细冲冼。这种物质主要被用于3度烧伤面切痴手术后。23周后,外层硅胶膜由自体表皮细胞代替,而内层降解。该产品自面市以来,已在多家烧伤中心使用,对治疗严重烧伤病人可能有重要作用,但也需提防膜下积脓。含有异体FB细胞的多聚泌乳素网也被探讨作为真皮类似物,这个新型载体通过水解而降解,炎症反应小,而异体FB细胞有助于宿主产生新真皮,但它在烧伤病人中的应用有待进一步研究。最近由Lifecell公司推出的Alloderm,其脱细胞的异体真皮来源于尸体皮,经严格的安全性检测后,用高渗盐水除去表皮层,并用清洁消毒剂灭活所有病毒,冻干。这个过程理论上可产生无抗原性的真皮支架,具有包含LN和IV和VII型胶原蛋白的基底膜。在
