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1、治疗中枢神经系统退行性疾病药,中枢神经退行性疾病是指一组由慢性进行性中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。主要包括： （1）帕金森病（Parkinsons disease,PD） （2）阿尔茨海默病（Alzheimers disease,AD） （3）亨廷顿病（Huntington disease,HD） （4）肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis,ALS） 本组疾病的病因和病变部位各不相同，但病理上可见脑或（和）脊髓发生神经元退行性变、脱失,1 抗帕金森病药,帕金森病又称震颤麻痹 是一种慢性进行性疾病，临床主要症状为震颤，即累及肢体自主运动时肌肉震
2、颤不止，运动终止时恢复，并表现肌肉强直或僵硬以及运动障碍,主要病变部位：黑质纹状体多巴胺神经通路,黑质发出上行纤维到达纹状体（尾核及壳核），其末梢与尾-壳核神经元形成突触，以多巴胺为递质，对脊髓前角运动神经元起抑制作用 尾核中也有胆碱能神经元，与尾-壳核神经元所形成的突触以Ach为递质，对脊髓前角运动神经元起兴奋作用 多巴胺能神经元 - 抑制性神经元 胆碱能神经元 - 兴奋性神经元,正常时平衡，共同调节运动机能,帕金森病： -多巴胺神经元病变 -多巴胺合成减少 -黑质-纹状体通路多巴胺能神经功能减弱 -胆碱能神经相对占优势 -产生兴奋症状（震颤麻痹、肌张力增高）,治疗方案 1、增加脑内多巴胺含
3、量，以恢复多巴胺能神经元的抑制 效应 2、降低胆碱能神经元的兴奋性 -恢复平衡，达到缓解症状的目的 治疗药物分类 1、拟多巴胺药-左旋多巴、卡比多巴、金刚烷胺 2、抗胆碱药 -苯海索, 拟多巴胺类药 本类药物按作用机制可分为： 一、多巴胺前体药(补充脑内多巴胺含量)-左旋多巴 二、左旋多巴增效药：外周多巴脱羧酶抑制剂-卡比多巴 三、多巴胺受体激动药-溴隐亭、利修来得、培高利特 四、促多巴胺释放药-金刚烷胺,多巴胺的合成及代谢过程及药物作用的环节,酪氨酸,L-多巴,酪氨酸羟化酶,多巴胺（DA）,多巴脱羧酶,代谢产物1,代谢产物2,MAO-B,COMT,1、抑制外周多巴脱羧酶：卡比多巴 2、抑制脑
4、内MAO-B：司来吉兰 3、抑制脑内COMT：托卡朋,3-O-甲基多巴,一、多巴胺前体药 -左旋多巴 左旋多巴(1evodopa，L-dopa)（1988年）是儿茶酚胺类神经递质酶促合成过程中的中间代谢产物，是DA递质合成的前体物质，由酪氨酸羟化酶催化左旋酪氨酸生成 作为药用，我国目前由豆科植物常绿油麻藤（Mucuna sempervirens Hemsl.）的种子-藜豆中提取制得，也可人工合成,【体内过程】 口服 主要在小肠迅速吸收 但仅约1%的药物进入中枢而发挥抗帕金森作用 （吸收后有95%以上的药物在外周被多巴脱羧酶脱羧转化为DA， 加上肝脏的首过消除） 用药后0.52小时达血高峰浓度，
5、T12为13h 降低生物利用度的因素 * 胃排空延缓和胃内酸度高 * 高蛋白饮食,代谢和排泄,L-多巴,多巴胺（DA）,多巴脱羧酶,代谢产物,代谢产物,MAO-B,COMT,3-O-甲基多巴,左旋多巴在体内大部分转变为多巴胺，并经肝脏代谢， 主要代谢物为3，4-二羟基苯乙酸(DOPAC)和高香草酸 (HVA)，由肾排泄,肝脏,【作用及作用机制】 -抗震颤麻痹 PD患者的黑质多巴胺神经元退变，酪氨酸羟化酶同步减少，使脑内酪氨酸转化为L-DOPA极度减少，但将L-DOPA转化为多巴胺的能力仍存在 左旋多巴（L-DOPA）在脑内脱羧酶的作用下可转变成DA，补充纹状体中DA的不足，从而抑制胆碱能神经元
6、的功能，产生抗震颤麻痹的作用,【应用】 1.帕金森病（PD） -广泛治疗各种类型PD病人 * 对吩噻嗪类抗精神病药引起的锥体外系症状无效 （因吩噻嗪类药物阻断中枢多巴胺受体，使多巴胺无法发挥作用） * 运动障碍症状不明显者一般不用 左旋多巴一般奏效慢，用药23周后才出现体征的改善， 16个月后才获得最大疗效,服药后大多数患者 * 首先改善运动障碍和肌肉强直，然后改善震颤； * 对步态不协调，面部无表情和流涎者也有效，使患者 精神活力增加，情绪好转，改善患者对周围事物和家 庭乐趣； * 思维表达能力有改善，但对痴呆症状不易改善 * 用药时间延长，本品的疗效会下降，用药3-5年后疗效 已不显著 可
7、能原因：病程进展、受体下调,2.肝昏迷 左旋多巴还可用于急性肝功能衰竭所致的肝昏迷，能使肝昏迷患者的意识从昏迷转变为清醒，但不能改善肝功能，故不能根治，仅为辅助治疗 肝昏迷的伪递质学说认为，正常机体蛋白质代谢产物苯乙胺和酪胺都在肝内被氧化解毒。肝功能障碍时，血中苯乙胺和酪胺升高，在神经细胞内经-羟化酶作用分别生成“伪递质”-苯乙醇胺和羟苯乙醇胺（ 鱆胺），取代正常的递质NA，阻碍神经系统的正常功能。服用左旋多巴后，在体内（特别在脑内）转变成DA，并进一步转化成NA，恢复正常的神经活动，从而使肝昏迷患者苏醒,【不良反应】 大多是由于左旋多巴在外周生成DA大量堆积所引起 一、早期反应 1.胃肠道反
8、应 治疗早期可出现厌食、恶心、呕吐或上腹部不适，这是由 于DA刺激延髓催吐化学感受区（CTZ）所致。继续使用可 产生耐受性而逐渐消失。偶见消化性溃疡、出血和穿孔 若与外周脱羧酶抑制剂同服，胃肠道反应明显减少,2.心血管反应 （1）体位性低血压（轻度） 部分病人（约1/3）早期可出现，通常无症状，但有 些患者可感到头晕，偶见晕厥。继续用药可产生耐 受性，低血压症状减轻 可能原因：外周形成的DA 1）作用于交感N末梢，反馈性抑制交感N末梢释放NE 2）作用于血管壁的DA受体，舒张血管,体位性低血压,（2）心律失常 新生的DA可兴奋受体 -受体阻断药可对抗 若与MAO抑制药、拟交感胺合用或剂量过大
9、可使血压升高,二、长期反应 1、运动过多症（hyperkinesia） -是异常动作舞症的总称，也称运动障碍 -出现手足、躯体和舌的不自主运动 * 表现：面舌抽搐、怪相、摇头及双臂、双腿或躯干作各 种各样的摇摆运动及过大的呼吸运动引起的不规 则喘气或换气过度 * 原因：服用大量L-DOPA后，多巴胺受体过度兴奋所致 * 服用二年以上的发生率达90%，用多巴胺受体拮抗药左 旋千金藤啶碱可减轻不自主运动,2、症状波动 服药3-5年后，有40%-80%的病人出现症状快速波动，重则出现“开关现象” (on-off phenomenon)， “开”时活动正常或几近正常 “关”时突然出现严重的PD症状 症
10、状波动的发生与PD的发展导致多巴胺的贮存能力下降有关，此时病人更依赖于L-DOPA转运入脑的速率以满足多巴胺的生成 为减轻症状的波动，可使用L-DOPA/AADC（氨基酸脱羧酶）抑制药缓释剂或用多巴胺受体激动药或加用MAO抑制药如司来吉兰等,3、精神障碍 部分患者（10-15%）可出现幻觉、妄想、躁狂、失眠、焦 虑、恶梦和情感抑郁等 用非经典安定剂如氯氮平治疗 （它不引起或加重PD病人锥体外系运动功能失调或迟发性运动失调） 【注意事项】 消化性溃疡、高血压、精神病、糖尿病、心律失常、闭角 型青光眼、急性心肌梗死及对该药过敏者应禁用,【药物相互作用】 1.维生素B6是多巴脱羧酶的辅酶，可增强外周
11、组织脱羧酶的 活性，使DA生成增多，降低左旋多巴的疗效，又能增加外 周DA引起的不良反应-不能同服VB6 2.非选择性单胺氧化酶抑制药如苯乙肼和异羧肼，由于可阻 碍DA和NA的代谢，可导致高血压危象、心律失常等严重不 良反应-禁止与左旋多巴合用 3.抗精神病药和利舍平都可产生类似震颤麻痹的症状，前者 阻断DA受体，后者耗竭中枢DA，它们都能使左旋多巴失效 ，因此不宜与之合用,二、左旋多巴增效药 （一）氨基酸脱羧酶（AADC）抑制药 卡比多巴 * 为L-芳香族氨基酸脱羧酶抑制剂，不易通过血脑屏障 * 单独应用无药理作用 * 将本品与左旋多巴按1：10的剂量合用，可使左旋多巴的 有效剂量减少75，
12、从而提高疗效，减轻外周副作用 复方制剂-心美宁（1：4或1：10） 现有心美宁控释剂, 苄丝肼 苄丝肼与卡比多巴有相同作用，与左旋多巴按1：4制成复方制剂称美多巴用于临床,（二）多巴胺降解酶抑制药 司来吉兰（1982年） 【体内过程】 * 口服吸收迅速，并立即通过血脑屏障，在脑中形成高浓度 * 体内迅速代谢，但其生理作用时间长 （是由于不可逆的抑制MAO-B，因而其作用时间大大长于其在体内从吸收到代 谢以及排出体外为止的时间） * 口服5mg,tmax1.52h，疗效持续24h以上 * 亦可通过胎盘屏障，可从乳汁分泌，代谢物随尿排出,【作用与机制】 选择性抑制中枢神经系统的MAO-B -阻碍突
13、触前膜对多巴胺的再摄取，增加多巴胺的储存 与左旋多巴合用时可提高纹状体神经细胞中多巴胺的浓度，增强左 旋多巴的作用，在治疗帕金森病时还可减少开-关反应。与其它MAO 抑制剂不同，本品不加强酪胺类物质的增压作用，因而特别适合于 和左旋多巴同用,多巴胺,MAO-B,代谢产物,（-）,司来吉兰,【应用】 任何阶段的帕金森病及其综合征的治疗 * 可单独用于早期病人 * 亦可作为左旋多巴治疗帕金森病的辅助用药 * 特别适用于高剂量左旋多巴治疗产生的开-关反应及 其它运动障碍者, 硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋 【作用与机制】 -可逆性抑制外周COMT * 在外周能阻断左旋多巴转换成3-O-甲基多巴，增加左旋
14、 多巴的生物利用度，使更多的左旋多巴进入脑组织 * 托卡朋也能抑制中枢COMT，便尾状核和壳核中多巴胺的 降解减少 【应用】 与左旋多巴及多巴脱羧酶抑制药联用，治疗两药单用不能 有效控制的PD患者,三、多巴胺受体激动药 （一） 溴隐亭 特点 小剂量： 选择性激动垂体D2受体,抑制催乳素和生长激素释放 大剂量： 激动黑质-纹状体通路D2受体,疗效与左旋多巴相似,应用 1.帕金森病 显效快，持续时间长，对僵直、少动和重症患者效果好 常用于左旋多巴疗效不好或不能耐受患者及症状波动者 2.Huntington舞蹈病 利用小剂量溴隐亭激动D3受体使多巴胺释放减少之故 3.泌乳闭经综合征 4.肢端肥大症
15、5.女性不育症,（二） 利修来得 D2受体激动药-激动作用比溴隐亭强1000倍 D1受体弱拮抗药 优点： 改善运动功能障碍 减少严重的“开-关反应” L-DOPA引起的异常运动亢进（即舞蹈症）,（三） 培高利特 作用及作用机制 1抗震颤麻痹 兴奋大脑黑质和纹状体的D1和D2受体 （兴奋D2受体强于利修来得，兴奋D1受体弱） 2降低血压 明显降低高血压动物的血压，对心率无明显影响 3减少催乳素的分泌 明显降低大鼠和猴血清催乳素水平，多次给药(7天 以上)，血浆催乳素水平降低80，停药后逐渐恢复,应用 1震颤麻痹 对轻症疗效较好，用药1420周后，能改善病人的 步态、震颤、僵直和运动障碍 与左旋多巴联合用药，增加疗效，减轻或延缓左旋 多巴的不良反应 2溢乳和高催乳素血症,（四） 罗匹尼罗 1996年开始用于震颤麻痹 作用及作用机制 -抗震颤麻痹 选择性激动多巴胺D2 受体 有与天然多巴胺极相似的简单的化学结构，作用于纹状 体内突触后受体，补偿多巴胺的不足，补偿提高交感神 经紧张性 应用 1、早期特发性震颤麻痹
