copd-于文成-讲

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1、漫谈慢性阻塞性肺病 （COPD）,青岛大学附属医院 呼吸科 于文成,内容,COPD概述 COPD发病机制 COPD病理生理 COPD治疗GOLD,BOLD study, 2007: 一项国际多中心（12中心 ，n=9425）基于人群的患病率研究显示，2级及以上 COPD总体患病率为10.1%（男11.8%，女8.5%），每增加 10岁患病风险增加1.94倍。,中国COPD患病率研究， 2007： 在BOLD研究基础上 ，钟南山院士主持的一项中国多中心大样本基于人群的COPD患病率研究显示，40岁以上国人COPD总体患病率为8.2%（男12.4%，女5.1%）。其中35.3%无症状，仅35.1%

2、曾被诊断为支气管炎、肺气肿或其他，仅 6.5%进行过肺功能检查 。,Buist AS. Lancet. 2007, 370(9589):741-50. Zhong NS, Am J Respir Crit Care Med, 2007, 176:753-760.,慢阻肺是一种常见的慢性疾病,慢阻肺已成为主要的致死性疾病之一,WHO-GBD：1990和2010年全球主要死因比较 慢阻肺已成为全球第3位死因1,1. Lozano R, et al. Lancet. 2012;380(9859):2095-128. 2. Fang X, et al. Chest. 2011;139(4):920-9

3、. 3. 冯玉麟, 等. 中国呼吸与危重监护杂志. 2012; 11(4): 313-316.,慢阻肺已成为中国第34位死因2,3,我国慢阻肺患者数量庞大，发生率和致死率高在中国人口十大死因中， 呼吸疾病（主要是慢阻肺）在城市中约占14，居第4位；在农村中约占22，居第3位 全中国每年因慢阻肺死亡的人数达128 万, 相当于每分钟就有2.5 人,慢阻肺经济负担与疾病严重程度成正相关,ClinicoEconomics and Outcomes Research 2013:5 235245、15GOLD,早期诊断 早期治疗 非常重要,慢阻肺在中国的流行病学特点,Nanshan Zhong.Resp

4、iratory and critical care medicine，2007，17(6) 陈亚红等, 中国结核和呼吸杂志 2010; 33(10):750-753,慢阻肺诊断不足的原因:,Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2008;3(2):311-7.,医疗工作者相关因素：在慢阻肺确诊前5年，85%的病人由于下呼吸道症状前去初级医疗机构就诊；医疗工作者对慢阻肺指南缺乏了解；存在很多早期发现慢阻肺的机会，错失慢阻肺早期诊断的良机。我国肺功能检查在现状：普及率仍相当低；开展极不平衡。 患者相关因素：慢性阻塞性疾病患者认知率；吸烟者；老龄化；生物燃料进行烹饪和取暖

5、；低社会经济状况会。 疾病异质性：COPD是异质性疾病，表现为不同的气流受限程度、症状、运动耐量以及健康状态。,慢阻肺的早期诊断未来的方向,医生的认知 Doctors awareness,技师的操作 Technicians operation,患者的配合 Patients cooperation,慢阻肺早期诊断,Nardini et al. Multidisciplinary Respiratory Medicine 2014, 9:46,COPD patients,the Global Alliance against chronic Respiratory Diseases (GARD)

6、全球抗击慢性呼吸疾病联盟,哪些人群接受慢阻肺筛查,40岁以上有症状人群，结合家族史和危险因素,通过检查肺功能，确诊疾病,无症状人群,接受问卷筛查发现具有慢阻肺高风险的人群,Nardini et al. Multidisciplinary Respiratory Medicine 2014, 9:46,考虑诊断COPD的关键预测因子： 40岁以上人群，只要出现任何一个预测因子，即可以考虑行肺功能检查诊断是否为COPD,GOLD 2015,呼吸困难：进行性（随时间而加重）特别是在活动时加重 持续性 慢性咳嗽：可以是间歇性的，也可以是干咳 慢性咳痰：任何形式的慢性咳痰均提示可 能是COPD 危险因素

7、暴露史：吸烟 烟雾（燃料） 职业中的粉尘和化学物质 COPD家族史,内容,COPD概述 COPD发病机制 COPD病理生理 COPD治疗GOLD,炎症机制 氧化应激反应增强 蛋白酶和抗蛋白酶 系统失衡 胆碱能神经张力增高 免疫紊乱,炎症细胞 中性粒细胞 巨噬细胞 T淋巴细胞 B淋巴细胞 嗜酸粒细胞 上皮细胞,炎症介质 LTB4 IL-8 ,IL-6 TNF- TGF-,COPD的发病机制,13,COPD治疗靶点,Barnes PJ. Med Princ Pract 2010;19:330-8.,吸烟（其它刺激物）,蛋白激酶,弹性蛋白酶 组织蛋白酶 金属基质蛋白酶,肺泡壁破坏 (肺气肿),粘液高

8、分泌,CD8+ T淋巴细胞,肺泡巨噬细胞,上皮细胞,纤维化 (闭塞性细支气管炎),成纤维细胞,单核细胞,中性粒细胞,趋化因子,戒烟 尼古丁拮抗剂 疫苗,抗TGF- PPAR-激动剂,TGF- 结缔组织生长因子,类维生素A 干细胞,黏液调节剂 表皮生长因子,抗蛋白酶 中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂 金属基质蛋白酶9抑制剂,趋化因子和介质拮抗剂,抗炎治疗 PDE4, IKK-2, p38 MAPK, PI3K-/抑制剂 PPAR-激动剂,COPD炎症引起小气道阻塞,Hogg JC. The Lancet 2004;364:709-721.,气道内腔正常扩张受限,粘液栓阻塞小气道,淋巴滤泡,COPD炎症

9、引起肺实质破坏,Hogg JC. The Lancet 2004;364:709-721.,肺泡结构受到破坏,Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of COPD. Updated 2015 Hogg JC, et al. Lancet 2004;364(9435):709-721,慢阻肺气流受限发病机制1：,气道炎症导致慢阻肺气流受限进行性发展,过敏,哮喘,吸烟 、环境污染、 感染,COPD,大气道 小气道,小气道,气道慢性炎症 （气道、肺实质、肺血管）,COPD与哮喘诱发炎症的不同点,18,COPD与哮喘

10、诱发炎症的不同点,19,AECOPD炎症特点的比较,RANTES：调节活化正常T细胞表达和分泌的趋化因子,1、 Bathoorn E ,et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2009;4:101-9. Epub 2009 Apr 15. 2、 Saldas PF ,et al. Rev Med Chil. 2012 Jan;140(1):10-8.,21,COPD: 以炎症为核心的多因素构成的疾病,AGN Agusti. Respiratory Medicine 2005;99:670-682,COPD炎症引起粘液纤毛功能紊乱,Rogers DF, e

11、t al. Pulmonary Pharmacology 18:18,粘液腺增生,杯状细胞增生,粘液高分泌,痰中的中性粒细胞,上皮的鳞形化生, 巨噬细胞,无基底膜增厚,气道平滑肌少量增生, CD8+淋巴细胞,COPD炎症引起粘液过度分泌,Barnes PJ, et al. Pharmacol Rev 2004;56:515548.,COPD肺部炎症“溢出”， 产生全身炎症和全身效应,炎症机制 氧化应激反应增强 蛋白酶和抗蛋白酶 系统失衡 胆碱能神经张力增高 免疫紊乱,NF-B,IL-8,中性粒细胞募集,TNF-,抗氧化剂,O2-, H202 OH., ONOO-,抗蛋白酶,SLPI,1-AT,

12、蛋白酶,1-抗胰蛋白酶 分泌型白细胞蛋白酶抑制剂 弹力素 金属蛋白酶组织抑制剂,中性粒细胞弹性蛋白酶 组织蛋白酶 基质金属蛋白酶(MMP)1,9,12 颗粒蛋白酶等,COPD的发病机制,25,ICS+LABA 同时针对发病机制和疾病特征的治疗,GOLD 2009 Agusti AGN. Respir Med 2005;99:670-682 Baker AJ et al. Eur J Pharmacol 1994;264:301-306. Hattotuwa KL et al. AJRCCM 2002;165:1592-1596. EK A et al. Allergy 1999;54:691-

13、699. Pang L and Knox AJ. Am J Respir Cell Mol Biol 2000;23:79-85. Devalla JL et al. Pulm Pharmacol 1992;5:257-263. Dowllling RB et al. Eur Respir J 1999;14:363-369. Johnson M and Rennard S. Chest 2001;120:258-270. Hotchkiss JA et al. Am J Respir Cell Mol Biol 1998;18:91-99. Mio T et al. Am J Physiol

14、 1996;270:829-835. Calverley P et al. Lancet 2003;361:449-453.,吸入刺激物（如香烟烟雾）,气道炎症,气促 急性加重 生活质量下降,27,Peter J. Barnes，Chest，2000,COPD胆碱能神经张力增高发病机制,炎症机制 氧化应激反应增强 蛋白酶和抗蛋白酶 系统失衡 胆碱能神经张力增高 免疫紊乱,迷走神经节前纤维,副交感神经节,节后纤维,乙酰胆碱,气道平滑肌及粘液腺,M3-受体(+),M2抑制乙酰胆碱释放，使支气管舒张,M3介导乙酰胆碱，使支气管收缩，粘液分泌增多,M2-受体(-),气道内毒蕈碱型胆碱(M)受体亚型,M

15、1-受体(+),M1起信息传递作用，促进胆碱能神经反射，引起支气管收缩,烟碱受体(+),乙酰胆碱,抗 胆 碱 能 药 物,M1受体,M2受体,激动,抑制,M3受体,诱因,激动,激动,抑制,副交感神经节,平滑肌,节后胆碱能神经纤维末梢,史亮 、罗雅玲.国外医学(呼吸系统分册).2005;25(4):289-293,呼吸道胆碱能M受体,反应性高张高阻状态,M2受体功能异常的机理,正常时，调节气道平滑肌紧张性(使其降低） 异常时，发生气道高反应性、反应性高张高阻状态 因素： 1.嗜酸性粒细胞（EOS）神经趋化作用增强 (内源性阻断剂）,2. 病毒感染（机理尚不确定）,COPD机制中被我们“忽视” 的另一方面 胆碱能机制,神经原性胆碱能 非神经源性胆碱能,Cigarette smoke,上皮细胞,巨噬细胞,中性粒细胞,CD8+T cell,纤维母细胞,肺泡壁破坏 （肺气肿）,粘液高分泌,蛋白酶,纤维化 (小气道),中性粒细胞弹性蛋白酶 MMP-9,Gwilt C et al. Pharmacol Ther 2007; 115: 208-222,非神经元型胆碱能系统 在COPD发病机理中的地位,气道的胆碱能反应,胆碱能神经,上皮细胞,胆碱乙酰转移酶 高亲和力胆碱转运体 囊性乙酰胆碱转运体,支气管收缩,乙酰胆碱,毒蕈碱受体,乙酰胆碱,乙酰胆碱的