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1、常用口服降糖药的应用,口服降糖药的应用综述,一、当今四大类口服降糖药物 二、选择口服降糖药物的一般原则 三、联合应用口服降糖药物,当今四大类口服降糖药物,针对胰岛素分泌异常、胰岛素抵抗、内源性肝葡萄糖生成增多，现有的口服糖尿病降糖药物可分为四大类：,1、促进胰岛素分泌的药物：磺脲类药物、格列奈类药物。,2、抑制肝葡萄糖生成的药物：双胍类药物。,3、延缓葡萄糖吸收的药物：-糖苷酶抑制剂。,4、增强胰岛素作用的药物：TZD。,当今四大类口服降糖药物,1、促进胰岛素分泌的药物: 磺脲类药物、格列奈类药物,磺脲类药物（Sulfonylureas，SU）,1.作用机制 2.适应症与禁忌症 3.副作用 4
2、.药物种类及临床选择用药 5.影响SU类药物疗效的因素,当今四大类口服降糖药物,磺脲类药物（Sulfonylureas，SU）,作用机制,1.对胰岛的作用 通过与胰岛细胞膜上磺脲类受体(SUR)结合,关闭KATP,细胞膜去极化,从而促使胰岛素分泌。故降糖作用有赖于尚存在相当数量有功能的胰岛细胞。,当今四大类口服降糖药物,磺脲类药物（Sulfonylureas，SU）,作用机制,2.胰外降血糖作用,改善胰岛素受体和（或）受体后缺陷，增强靶组织(肝、骨骼肌、脂肪)细胞对胰岛素的敏感性。,当今四大类口服降糖药物,磺脲类药物（Sulfonylureas，SU）,作用机制,2.胰外降血糖作用,有报告称格
3、列齐特、格列吡嗪、格列波脲可减少血小板过高的粘附性与聚集,降低血液粘稠度,增加纤维蛋白溶解活性,此外, 格列吡嗪可逆转糖尿病患者血管基底膜的增厚,故上述药物有利于减轻或延缓糖尿病血管并发症的发生。,当今四大类口服降糖药物,磺脲类药物（Sulfonylureas，SU）,适应症与禁忌症,适 应 症,1、 T2D患者经饮食控制、运动治疗后血糖控制不满意者。,2、T2D患者已用胰岛素治疗,用量每日在2030U以下者。,3、非肥胖的T2D患者的一线用药；以胰岛素抵抗为主要机制的肥胖或超重的T2D患者，应在使用改善胰岛素作用或/和延缓葡萄糖吸收的药物后，血糖仍未达标时才加用SU。,当今四大类口服降糖药物
4、,磺脲类药物（Sulfonylureas，SU）,适应症与禁忌症,禁 忌 症,1、 T1D 患者。,2、 T2D 患者合并严重感染、酮症酸中毒、高渗性昏迷、创伤及大手术、严重肝肾功能不全、糖尿病孕妇和哺乳期、对磺脲类药物过敏者禁用。,当今四大类口服降糖药物,磺脲类药物（Sulfonylureas，SU）,副作用,1、低血糖症 2、消化道反应 3、造血系统 4、中毒性肝炎 5、过敏反应 6、体重增加,当今四大类口服降糖药物,磺脲类药物（Sulfonylureas，SU）,磺脲类药物种类,第一代：始于20世纪60年代初,有甲苯磺丁脲(D860、甲糖宁) 、氯磺丙脲。 第二代：相继合成于60年代末，
5、有格列本脲(优降糖)、格列齐特(达美康)、格列吡嗪(美吡达) 、格列吡嗪控释片(瑞易宁)、格列波脲(克糖利)、格列喹酮(糖适平)。 第三代：格列美脲(圣平、安多美)。,当今四大类口服降糖药物,磺脲类药物（Sulfonylureas，SU）,磺脲类药物种类,磺脲类降糖药主要特点及应用,当今四大类口服降糖药物,磺脲类药物（Sulfonylureas，SU）,临床选择用药,格列本脲(Glibenclamide,优降糖) 属长效制剂,作用最强,价廉,在肝内代谢,其代谢产物经胆汁及肾脏排泄各占50%,当肾脏受损时体内优降糖清除慢,容易引起低血糖,老年人及肝肾心脑功能不好这慎用。有效时间可达2024,白天
6、口服后夜间仍有降糖作用,对控制空腹血糖效果比较好。,当今四大类口服降糖药物,磺脲类药物（Sulfonylureas，SU）,临床选择用药,格列吡嗪(Glipizide,美吡达) 属短效制剂,对控制餐后血糖效果较好。可增加纤维蛋白溶解活性,降低血小板过高粘附性和聚集，有利于减轻或延缓糖尿病血管病发症的发生。 瑞易宁为其控释剂,利用一种新的渗透膜技术使其相对稳定、持久地释放药物,每日用药1次,可以有效控制24小时血糖,该药刺激胰岛素分泌作用与血糖升高程度有关,故低血糖发生率低。,当今四大类口服降糖药物,磺脲类药物（Sulfonylureas，SU）,临床选择用药,格列喹酮(Gliguidone,糖
7、适平) 属短效制剂,血浆半衰期仅1.52,作用时间58； 95%经胆汁排泄,少量(约5%)从肾排出,对血液、肝、肾功能基本无影响,故适用于糖尿病合并肾功能轻、中度不全者，在老年糖尿病患者中使用也比较安全。 格列齐特(Gliclazide,达美康)为长效口服降血糖药；与格列吡嗪一样，有利于减轻或延缓糖尿病血管病发症的发生。,当今四大类口服降糖药物,磺脲类药物（Sulfonylureas，SU）,临床选择用药,格列美脲（Glimepiride,圣平、安多美） 1.作用强,与优降糖相当, 并具独特的节省胰岛素作用，在更低胰岛素水平即能发挥同样降糖作用； 2.低血糖事件发生低; 3.长期口服降血脂，不
8、增加体重； 4.对心血管系统影响较小； 5.对轻度肝、肾功能不全的患者，仍然适用，老龄患者使用更安全； 6.服用方便，每日一次，有效控制24小时血糖，不受进餐时间影响。,当今四大类口服降糖药物,磺脲类药物（Sulfonylureas，SU）,影响SU的疗效的因素,高血糖 原发性失效 继发性失效,当今四大类口服降糖药物,磺脲类药物（Sulfonylureas，SU）,影响SU的疗效的因素,高血糖,原因包括葡萄糖对细胞的毒性作用及抑制胃肠道对SU的吸收。 开始口服SU时，如果空腹血糖 明显升高（空腹血糖13.9mmol/L，随机血糖16.7mmol/L），可先用胰岛素强化治疗以消除葡萄糖毒性作用。
9、,当今四大类口服降糖药物,磺脲类药物（Sulfonylureas，SU）,影响SU的疗效的因素,原 发 性 失 效,指从未服过SU的糖尿病人，在严格饮食和运动治疗下，口服SU之最大剂量，连续46周仍效果不佳(空腹血糖高于10mmol/L)。 如果仔细选择病例（排除患者饮食依从性的问题或高血糖的毒性作用，排除细胞功能已明显衰退的糖尿病患者，包括T1D 和T2D患者），原发性失效实际上并不多见。,当今四大类口服降糖药物,磺脲类药物（Sulfonylureas，SU）,影响SU的疗效的因素,继 发 性 失 效,指曾用使用SU治疗有效至少一年，空腹血糖曾经两次降至8mmol/L以下（排除原发失效），其
10、后在排除饮食运动应激等因素下，足量、正确使用、足够长时间（3个月，至少不断于1个月），仍未取得良好血糖控制。,当今四大类口服降糖药物,磺脲类药物（Sulfonylureas，SU）,影响SU的疗效的因素,继 发 性 失 效 原 因,1、患者的因素：饮食控制不佳、运动少、精神紧张、服药方式错误等，实际不能算是真正原因。 2、疾病的因素：T2D的本身细胞功能进行性减退；某些细胞功能缓慢衰退的特殊糖尿病类型，如线粒体糖尿病、成年迟发型自身免疫性糖尿病（LADA）；合并降低胰岛素敏感性的并发病，如隐性感染。,当今四大类口服降糖药物,磺脲类药物（Sulfonylureas，SU）,影响SU的疗效的因素,
11、继 发 性 失 效 原 因,3、治疗的因素：长期接触大剂量的SU，细胞对SU产生“抵抗”；高血糖降低药物的吸收和毒性作用；同时使用致糖尿病的药物，如皮质醇等。 4、原因不明占继发失效的大部分。,当今四大类口服降糖药物,1、促进胰岛素分泌的药物: 磺脲类药物、格列奈类药物,格列奈类药物（Meglitinide）,包括瑞格列奈(Repaglinide,novonorm,诺和龙)、那格列奈（Nateglinide,糖力）。 1.作用机制 2.适应症 3.禁忌症,当今四大类口服降糖药物,格列奈类药物（Meglitinide）,作用机制,以瑞格列奈(诺和龙)为例，与SU比较： 相同点： 也是通过与SUR
12、1的结合导致KATP关闭，增加钙离子内流,最终促进胰岛素的分泌。,当今四大类口服降糖药物,格列奈类药物（Meglitinide）,作用机制,不同点： 1.格列奈类药物与SUR1的结合位点与SU不同，与SUR1的结合和解离速度更快、作用时间更短、亲和力更强。 2.可模拟正常人生理性胰岛素分泌,口服给药后能迅速经胃肠道吸收入血,15分钟起效,1小时内达峰值浓度,半衰期仅1小时左右,约经4小时基本代谢清除，两餐之间不刺激胰岛素释放。,当今四大类口服降糖药物,格列奈类药物（Meglitinide）,适应症,1、以餐后血糖升高为主的T2D患者，也可用于不能使用二甲双胍或胰岛素增敏剂的肥胖或超重患者。 2
13、、无活性代谢产物, 92%随胆汁排出,仅 8%经肾排泄故适用于2型糖尿病肾病者、老年糖尿病患者。 3、用量0.5-2mg/次。,当今四大类口服降糖药物,格列奈类药物（Meglitinide）,禁忌症,同磺脲类,当今四大类口服降糖药物,2、双胍类药物(Biguanide）: 二甲双胍(Metformin),双胍类药物仅降低升高的血糖，不影响正常血糖，单独使用不会引起低血糖，故也称为抗高血糖药物。 1、苯乙双胍（降糖灵） 易引起乳酸酸中毒,渐被淘汰和停止使用。 2、二甲双胍（降糖片、迪化糖锭、格华止、美迪康、美福明、立克糖) 水溶性增加,不易在体内蓄积,致乳酸酸中毒的危险显著降低, 是目前国外惟一
14、应用的双胍类药物。,当今四大类口服降糖药物,作用机制,1.降血糖的作用机制 双胍类药物主要通过增强胰岛素在肝、肌肉组织的作用降低空腹和餐后血糖。降低空腹和餐后胰岛素水平，但不直接影响胰岛素的分泌。,2、双胍类药物(Biguanide）: 二甲双胍(Metformin),当今四大类口服降糖药物,作用机制,1.降血糖的作用机制 (1)、抑制过多的内源性肝葡萄糖生成是二甲双胍降低血糖的主要机制，是改善肝脏对胰岛素的抵抗，抑制糖异生的结果。 (2)、改善周围组织（骨骼肌、脂肪组织）对胰岛素的敏感性，增加对葡萄糖的摄取和利用，是二甲双胍改善餐后血糖的重要机制。,2、双胍类药物(Biguanide）: 二
15、甲双胍(Metformin),当今四大类口服降糖药物,作用机制,1.降血糖的作用机制 (3)、其它机制 减轻体重是双胍类药物的显著特点，可减少内脏和体内总的脂肪含量，主要是抑制食欲、减少能量摄取的结果。减轻体重改善胰岛素敏感性有助于其降糖作用。,2、双胍类药物(Biguanide）: 二甲双胍(Metformin),当今四大类口服降糖药物,作用机制,(1)、改善血脂异常的作用，它可降低血甘油三脂、游离脂肪酸、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和增加高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。与降糖及减轻体重无关。 (2)、增加纤维蛋白溶解、降低纤维蛋白溶酶原激活物抑制物1（plasminogen-acti
16、vator inhibitor 1，PAI1）浓度、降低血小板的密度和聚集能力。,2、双胍类药物(Biguanide）: 二甲双胍(Metformin),2.降糖外的作用,当今四大类口服降糖药物,适应症,2、双胍类药物(Biguanide）: 二甲双胍(Metformin),(1)、肥胖/超重T2D患者经运动及食疗,血糖控制不良者为首选药物； (2)、在非肥胖/超重的T2D患者，磺脲类降糖药失效者与双胍类联合用药,可能获得良效；,当今四大类口服降糖药物,适应症,2、双胍类药物(Biguanide）: 二甲双胍(Metformin),(3)、T1D患者在应用胰岛素治疗过程中，如胰岛素用量较大或伴有胰岛素抵抗，加用双胍类药物可以稳定血糖,改善胰岛素的敏感性,减少胰岛素用量;血糖波动较大，加用双胍类有利于稳定病情； (4)、二甲双胍延缓糖耐量低减（IGT）向糖尿病发展，可用于IGT患者。 （5）、一般剂量为0.75-1.5g/日，最大不超2g/日。,当今四大类口服降糖药物,禁忌症,2、双胍类药物(Biguanide）: 二甲双胍(Metformin),1、糖尿
