药物分析课件8(2)

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1、第十三章 杂环类药物的分析,第一节 吡啶类药物,第二节 吩噻嗪类药物,第三节 苯并二氮杂卓类药物,第四节 含量测定,返回主目录,基本要求,练习与思考,基本要求,一、掌握吡啶类、吩噻嗪类、苯并二氮杂卓类药物的鉴别和含量测定的基本原理与方法。 二、熟悉本类药物中典型药物国外药典收载的鉴别和含量测定方法。,返 回,第一节 吡啶类药物,一、典型药物的结构与主要化学性质 （一）典型药物的结构,吡啶（pyridine）,异烟肼（isoniazid）,尼可刹米（nikethamide）,硝苯地平（nifedipine),（二）主要化学性质 1、弱碱性 吡啶环上的氮为碱性氮原子，吡啶环的pKb 值为8.8（水

2、中）。尼可刹米除了吡啶环 上氮外，位上被酰氨基取代。酰氨基化 学性质不甚活泼，但遇碱水解后释放出具 有碱性的二乙胺，故可以进行鉴别。,2、还原性 异烟肼的吡啶环位上被具有还原性 酰肼取代，可被氧化剂氧化，可与含羰基的化合 物发生缩合反应。 3、吡啶环的特性 异烟肼和尼可刹米的吡啶环 、位未取代，而或位被羧基衍生物所 取代，其吡啶环可发生开环反应。（戊烯二醛反应）,二、鉴别试验,（一）吡啶环的开环反应 本反应适用于吡啶环的、位无取代基的异 烟肼和尼可刹米。,1. 戊烯二醛反应（kning 反应）,尼可刹米 + 溴化氰,H2O,戊烯二醛衍生物,苯胺,黄色,（黄色黄棕色）,（二）酰肼基团的反应,1还

3、原反应,异烟肼+AgNO3,异烟酸银,+,N2,+,Ag,( 白色）,银镜,异烟肼+亚硒酸,硒,（红色）,2缩合反应 异烟肼的酰肼基与芳醛缩合形成腙，其有固定的熔点，可 用以鉴别。ChP和BP均采用本法鉴别.,黄色结晶 mp为228231,（三）分解产物的反应,使湿润的红色石蕊试纸变蓝,尼可刹米+NaOH,二乙胺,（一）异烟肼中游离肼的检查 1. TLC法 Ch.P中异烟肼及其注射,采用TLC法中杂质对照法。 对照品：硫酸肼0.20mg/ml（相当于游离肼50g） 薄层板：硅胶（用羧甲基纤维素钠溶液制备） 展开剂：异丙醇-丙酮（3 ：2） 显色剂：乙醇制对-二甲氨基苯甲醛试液 检测结果：供试品

4、主斑点前方，不得显黄色斑点,三、有关物质检查,(二) 尼可刹米中有关杂质检查 因有关杂质的化学结构不明，故Ch.p采用TLC 法中的高低浓度对比法进行检查。,(三) 硝苯地平中有关物质检查 硝苯地平遇光分子内部发生光化学歧化作用，降解为4-（2-硝 基苯基）-2, 6-二甲基吡啶-3, 5-二羧酸二甲酯（A）和4-（2-亚 硝基苯基）-2, 6-二甲基吡啶-3, 5-二羧酸二甲酯（B）。其化学 结构如下:,第二节 吩噻嗪类药物,一、基本结构与化学性质 （一）结构特点与典型药物,奋乃静,癸氟奋乃静,盐酸氟奋乃静,盐酸三氟拉嗪,（二）主要化学性质 1.紫外和红外吸收光谱特征 硫氮杂蒽母核为共轭三环

5、系统 三个最大吸收峰别在：205nm、254nm、300nm 由于2位、10位上的取代基不同，可引起最大吸收峰的位移。 硫氮杂蒽母核的硫为二价，易氧化为砜和亚砜，其紫外吸 收光谱有明显不同，它们具有四个峰值。 另外，取代基R和R的不同，则可产生不同的红外光谱,2.易氧化呈色 二价硫易氧化，遇不同氧化剂如硫酸、硝酸、三氯化铁试液及过氧化氢等，随着取代基的不同，而呈不同的颜色。 3.与金属离子络合呈色 本类药物中未被氧化的硫，可与钯离子形成配位化合物，其氧化产物则无此反应。此性质可用于鉴别和含量测定，并具有专属性，可消除氧化产物的干扰。,（一）紫外特征吸收和红外吸收光谱 本类药物可用UV和IR鉴别

6、，Ch.P中UV鉴别实例如下： 药物名称 溶 剂 浓度（g/ml） max（nm） A E1%1cm 盐酸氯丙嗪 盐酸（9 1000） 5 254 0.46 915 306 盐酸异丙嗪 盐酸（0.01mol/L） 6 249 883937 奋乃静 无水乙醇 7 258 0.65 癸氟奋乃静 乙醇 10 260 盐酸氟奋乃静 盐酸（9 1000） 10 255 553593 盐酸三氟拉嗪 盐酸（1 20） 10 256 630 盐酸硫利达嗪 乙醇 8 264与315 ,二、鉴别试验,（二）显色反应 1. 与氧化剂的显色反应 药物名称 硫 酸 硝 酸 过氧化氢 盐酸氯丙嗪 显红色, 渐变淡黄色 盐

7、酸异丙嗪 显樱桃红色,放置 生成红色沉淀,加热即溶解, 后颜色渐变深 溶液由红色转变为橙黄色 奋乃静 显深红色;放置后 红色渐褪去 盐酸氟奋乃静 显淡红色, 温热 后变成红褐色 盐酸三氟拉嗪 生成微带红色的白色沉淀; 放 置后, 红色变深, 加热后变黄色 盐酸硫利达嗪 显蓝色 ,2. 与钯离子络合显色反应 利用分子结构中未被氧化的硫与金属钯离子络合形成有色络 合物，如与癸氟奋乃静形成红色络合物。,盐酸异丙嗪中特殊杂质检查 主要有：2-二甲氨基-1-丙醇；N,N,-三甲基-10H-吩噻嗪- 10-乙胺异构体和结构不清的分解产物 。因此采用TLC法中的 高低浓度对比法控制上述这些杂质的限量。,三、

8、特殊杂质检查,返 回,第三节 苯并二氮杂卓类药物,一、结构特征与典型药物,地西泮,阿普唑仑,奥沙西泮,氯氮卓,(一) 化学鉴别试验 1。沉淀反应 氯氮卓 橙红色沉淀 阿普唑仑 盐酸氟西泮 KBiI4 也生成橙红色沉淀 氯硝西泮 放置后，沉淀颜色变深， 因此可以相互区别。,二、鉴别试验,阿普唑仑 + 遇硅钨酸 白色沉淀，药典中也用于鉴别。,2.水解后呈芳伯胺反应 氯氮卓和奥沙西泮，其反应如下：,3. 硫酸-荧光反应 本类药物溶于硫酸后，在紫外光（365nm）下，显 不同颜色的荧光。例如：,地西泮 黄绿色 黄色 氯氮卓 黄色 紫色 艾司唑仑 + H2SO4 亮绿色 + 稀硫酸 天蓝色 硝西泮 淡蓝

9、色 蓝绿色 奥沙西泮 淡黄绿色,4.分解产物的反应 本类药物多为有机氯化合物，用氧瓶燃烧法破坏，显氯化物反应。Ch.P用于地西泮和三唑仑药物的鉴别。,（二）紫外特征吸收和红外吸收光谱 药物名称 溶 剂 浓度（g/ml） max（nm） A 地西泮 0.5%硫酸甲醇溶液 5 242 约0.51 282 约0.23 366 氯氮卓 盐酸溶液(91000) 7 245,308 阿普唑仑 盐酸溶液(91000) 12 264 盐酸氟西泮 硫酸甲醇(136) 10 2392,2842 比值1.952.50 3622 氯硝西泮 0.5%硫酸甲醇溶液 10 2392,3072 奥沙西泮 乙醇 10 229,

10、 3152(较弱) 红外吸收光谱:已用于地西泮、阿普唑仑、艾司唑仑、盐酸氟西 泮、氯硝西泮和奥沙西泮的鉴别。,（一）有关物质检查 Ch.P 收载的八种本类药物，除氯氮卓外，其余 均作此项检查。其检查方法除了三唑仑采用GC法外， 其余均用TLC法进行检查。USP(24)和BP(2000)中对氯 氮卓都规定了此项检查，而且均用TLC法进行检查。,三、特殊杂质检查,1.地西泮中有关物质的检查 地西泮在合成过程中因其副反应， 可能引入N-去甲基苯甲二氮卓及化学结构不清的有关物质，可 采用TLC法中的高低浓度对比法进行检查。 2.氯氮卓中有关物质的检查 USP(24)用TLC法检查氯氮卓中的 有关物质，

11、并规定其分解产物2-氨基-5-氯-2-苯甲酮含量不得 过0.01%；中间体7-氯-1，3-二氢-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物含量不得过0.1%。,(二) 降解产物的检查 地西泮注射液列入此项检查，因本品在贮藏过程中有可能分解成2-甲氨基-5-氯-二苯甲酮等杂质。采用HPLC法进行检查。,返 回,一、非水溶液滴定法 (一) 基本原理,第四节 含量测定,当HA酸性较强时，反应不能定量完成，必须除去或降低HA的酸性，使反应顺利地完成。,BH+A-,+,HClO4,BH+ClO4,+,HA,游离碱类盐,被置换出的弱酸,因此，要根据不同情况采用相应测定条件。,(二) 一般方法

12、,供试品,+,冰醋酸,10ml30ml,若供试品为氢卤酸盐再加5%醋酸汞的冰醋酸液3ml5ml,结 果,高氯酸滴定液滴定,以空白试验校正,(三) 问题讨论 1.适用范围 主要用于Kb10-8的有机碱盐的含量测定。对碱性较弱 的杂环类药物，只要选择合适的溶剂、滴定剂和终点指示的方法， 可使pKb为813的弱碱性药物采用本法滴定。 一般来说： Kb为10-810-10时，宜选冰醋酸作为溶剂； 药物的 Kb为10-1010-12时，宜选冰醋酸与醋酐的混合溶液； Kb10-12时，应用醋酐作为溶剂。 另外，在冰醋酸中加入不同量的甲酸，也能使滴定突跃显著增 大，使一些碱性极弱的杂环类药物获得满意测定结果

13、。,2.酸根的影响：无机酸类，在醋酸介质中的酸性以下列排序递减： 高氯酸氢溴酸硫酸盐酸硝酸 消除HX干扰的方法：加Hg(Ac)2 量不足终点不明显，结果偏低。 2BHX + Hg(Ac)2 2BHAc + HgX2,过量(13倍)不影响测定结果,3.终点指示方法 常用电位法和指示剂法 Ch.P收载的本类药物大多采用结晶紫指示剂指示终点，少数采用电位法指示终点。,(四) 应用实例 1.游离弱碱性药物测定 异烟肼、尼可刹米、地西泮及氯氮卓等。基于这些药物分子结 构中氮原子的弱碱性，可用非水溶液滴定法直接测定其含量。由于 这些药物的碱性强弱不同，测定时所采用溶剂、指示剂及其指示终 点的方法也不尽相同

14、。 药物名称 取样量(g) 溶 剂 指示剂 终点颜色 尼可刹米 0.15 冰醋酸10ml 结晶紫 蓝绿色 地西泮 0.2 冰醋酸、酸酐10ml 结晶紫 绿色 氯氮卓 0.3 冰醋酸10ml 结晶紫 蓝色,2.氢卤酸盐类药物测定 当这些药物溶于冰醋酸时，由于氢卤酸在冰醋酸中酸性较强， 对测定有干扰，必须先加入过量的醋酸汞冰醋酸溶液，使其形成难 以电离的卤化汞，而氢卤酸盐药物，则转变成可测定的醋酸盐。然 后再用高氯酸滴定液滴定，并可获得满意的结果。应用示例如下： 药物名称 取样量(g) 溶 剂 加入醋酸汞试液(ml) 指示剂 终点颜色 盐酸氯丙嗪 0.2 醋酐10ml 5 橙黄 玫瑰红色 盐酸异丙嗪 0.3 冰醋酸10ml 4 结晶紫 蓝色 盐酸氟奋乃静 0.3 冰醋酸20ml 5 结晶紫 蓝绿色 盐酸环丙沙星 0.2 冰醋酸25ml 5 橙黄 粉红色 氢溴酸东莨菪碱 0.3 冰醋酸20ml 5 结晶紫 纯蓝色 盐酸硫利达嗪 0.3 丙