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1、一线mCRC患者靶向药物治疗的困惑与思考 Anti-EGFR or anti-VEGF in first-line RAS wild-type metastastic CRC patients: Can we define an “optimal“ treatment strategy?,安阳肿瘤医院内科 焦智民,主要内容,靶向药物应用大幅提高了mCRC患者OS 总体人群中，贝伐珠单抗一线治疗OS获益一致 KRAS野生型人群中，不同靶向药物一线治疗的比较 影响mCRC靶向药物选择的其他因素,不可切除mCRC的最终治疗目标是总生存的延长,初始可切除,手术,治愈/DFS,初始不可切除,总生存 /Q
2、oL,化疗 靶向,化疗 靶向,复发,不可切除,潜在可切,Wong R et al. Ann Oncol 2010; 22:2042. Zakaria S et al. Ann Surg 2007; 246:183,mCRC的治疗进展,1980,1985,1990,1995,2000,2005,治疗理念,西妥昔单抗,帕尼单抗,靶向治疗,5-FU = 5-氟尿嘧啶,VEGF,VEGF,VEGFR 2,Vascular Endothelial Cell Plasma Membrane,PI3K,Raf,MEK,Erk,p38MAPK,Akt/PKB,血管渗透性,内皮细胞存活,内皮细胞移行,内皮细胞增
3、殖,Bevacizumab VEGF trap,Thalidomide,AE-941,Sorafinib,sunitinib PTK787 AED2171 Sorafinib,Rini J Clin Oncol.2005,23:1028-1043.,VEGF信号传导系统与靶向药物的作用机制,转移性结直肠癌靶向药物的发展,索拉非尼，作用于多靶点TKI, 2005年被批准用于肾癌，2009年被批准用于肝癌，mCRC的I/II期临床进行中。,贝伐珠单抗，VEGF单抗，2004年被批准用于转移性结直肠癌、一线治疗。2010年获中国SFDA批准治疗转移性结直肠癌,舒尼替尼，作用于多靶点的TKI，2006
4、年获批用于肾癌，2009年mCRC的III期临床未达主要研究终点而中止,帕尼单抗，EGFR单抗，2006年获FDA批准单药治疗化疗失败的mCRC. 2009年FDA批准更改标签，不推荐用于KRAS突变型mCRC患者,GDC-0449、 Perifosine(KRX-0401)、 PLX4032(RG7204)等其他靶向药物正在研究中,2010,2000,2005,2011,RECENTIN (Cediranib， AZD2171)， PTK787/ZK222584 (Vatalanib), VEGFR TKI，mCRCIII期研究结果均阴性,吉非替尼、厄洛替尼，EGFR TKI在结直肠癌的疗效
5、不确切，毒性反应大。停留在II研究。2011年mCRC维持治疗研究结果显示加用厄洛替尼有延长PFS的趋势，但无统计学差异,西妥昔单抗，EGFR单抗，2004年获批用于mCRC二线治疗。2006年获SFDA批准用于mCRC二线治疗。2009年FDA批准更改标签，不推荐用于KRAS突变型mCRC患者,Aflibercept，VEGF可溶性受体，2011年二线治疗mCRC的III期临床结果显示可延长生存,靶向药物应用大幅提高了mCRC患者OS,*KRAS野生型肿瘤; NOTE: 此图中的数据比较并非来自头对头的临床研究. 5-FU, 5-氟尿嘧啶; FOLFIRI, 5-FU + LV + 伊立替康
6、; FOLFOX, 5-FU + LV + 奥沙利铂; IFL, 伊立替康/推注 5-FU/LV; LV, 亚叶酸; XELOX, 卡培他滨 + 奥沙利铂. 1. Saltz. 2000; 2. Douillard. 2000; 3. Goldberg. 2004; 4. Hurwitz. 2004; 5. Saltz. 2008; 6. Falcone. 2007; 7. Bokemeyer. 2011; 8. Van Cutsem. 2011; 9. Douillard. 2011; 10. Passardi. 2013; 11. Heinemann. 2013; 12. Venook.
7、2014; 13. Falcone. 2013;,靶向治疗组,化疗组,主要内容,靶向药物应用大幅提高了mCRC患者OS 总体人群中，贝伐珠单抗一线治疗OS获益一致 KRAS野生型人群中，不同靶向药物一线治疗的比较 影响mCRC靶向药物选择的其他因素,贝伐珠单抗拥有最多III期研究结果证实其生存获益,1. Giantonio, et al. JCO 2007; 2. Bennouna, et al. Lancet Oncol 2013; 3. Masi, et al. ESMO 2012; 4. Koopman, et al. ASCO 2013 5. Hurwitz, et al. NEJM
8、2004; 6. Saltz, et al. JCO 2008; 7. Guan, et al. Chin J Cancer 2011 8. Tebutt, et al. JCO 2010; 9. Cunningham, et al. Lancet Oncol 2013; 10. Karapetis, et al. NEJM 2008 11. Van Cutsem, et al. JCO 2011; 12. Heinemann, et al. ASCO 2013; 13. Amado, et al. JCO 2008 14. Peeters, et al. JCO 2010; 15. Doui
9、llard, et al. NEJM 2013; 16. Van Cutsem, et al. JCO 2012; 17. Grothey, et al. Lancet 2012,贝伐珠单抗 西妥昔单抗 帕尼单抗 阿柏西普 瑞戈非尼,3,1,1,10,8,6,4,2,0,VELOUR16,CORRECT17,FIRE-312 CRYSTAL11 CO.1710,PRIME15 Study 18114 Study 40813,*进展后; 或后线治疗,9,AVEX9 AGITG MAX8 ARTIST7 NO169666 AVF2107g5 CAIRO34* BEBYP3* ML18147 (TM
10、L)2* E32001,3,AVF2107g研究显示： 安维汀+IFL一线治疗mCRC显著延长OS和PFS,Hurwitz, et al. NEJM 2004,0 10 20 30,时间（月）,10.6,6.2,中位PFS 延长4.4个月,HR=0.54 p0.001,无进展生存率,总生存率,15.6,20.3,0 6 12 18 24 30,时间（月）,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,HR=0.66 p0.001,中位OS 延长4.7个月,安慰剂+ IFL (n=64）,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,PFS,OS,NO16966研究显示: 安维汀一线治疗显著延长PF
11、S,持续用药至肿瘤进展人群的无进展生存率,Saltz, et al. JCO 2008,ARTIST研究显示: 安维汀一线治疗中国mCRC患者显著延长OS和PFS,Guan, et al. WCGC 2010,0 6 12 18 24,时间（月）,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,OS,中位OS延长5.3个月,13.4,18.7,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,时间（月）,HR=0.62 P=0.014,PFS,HR=0.44 P=0.001,中位PFS延长4.1个月,0 6 12 18 24,安维汀 + mlFL（n=139） mlFL（n=64）,4.2,8.3,PF
12、S,OS,贝伐珠单抗汇总分析证实：一线贝伐珠单抗联合化疗较单纯化疗显著延长OS/PFS,Oncologist. 2013;18(9):1004-12,安维汀二线治疗mCRC：E3200研究 安维汀联合化疗显著延长总生存和无进展生存,Giantonio, et al. JCO 2007,患者的生存比例,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36,A vs B: HR=0.75 p=0.0011,12.9,10.8,无疾病进展的患者比例,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18
13、 20 22 24 26,A vs B: HR=0.61 p0.0001,7.3,4.7,OS,PFS,时间（月),时间（月),E3200研究:安维汀联合化疗显著提高缓解率,Giantonio, et al. JCO 2007,奥沙利铂为基础的方案,10项III期临床研究证实：一线贝伐珠单抗联合各种化疗方案，均显示一致的生存获益,+ = 与化疗比显示显著统计学差异 = 与化疗比未显示统计学差异 *Preliminary data,1. Saltz, et al. JCO 2008; 2. Tol, et al. NEJM 2009; 3. Hecht, et al. JCO 2009 4. D
14、az-Rubio, et al. Oncologist 2012; 5. Schmoll, et al. JCO 2012 6. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 7. Sobrero, et al. Oncology 2009 8. Fuchs, et al. JCO 2008; 9. Fuchs, et al. JCO 2007 10. Falcone, et al. ASCO 2013,XELOX,XELOX,Oxaliplatin- based CT,FOLFIRI,Irinotecan- based CT,XELOX/ FOLFOX4,IFL,FOLFIRI,mF
15、OLFOX6,PACCE (n=410)3,CAIRO-2 (n=378)2,PACCE (n=115)3,AVIRI (phase IV) (n=209)7,NO16966 (n=699)1,MACRO (n=239)4,伊立替康为基础的方案,HORIZON III (n=713)5,AVF2107g (n=402)6,TRIBE (n=256)10,OS,PFS,20.3,24.5,20.5,22.2,21.3 vs 19.9,23.2,21.3,20.3 vs 15.6,28.0,10.7,11.4,11.7,11.1,9.4 vs 8.0,10.4,10.3,10.6 vs 6.2,11.2,+,+,+,25.8*,9.7,31.8,12.1,BICC-C (n=57)8,9,三药方案,FOLFIRI,FOLFOXIRI,TRIBE (n=252)10,Bevacizumab +,30,25,20,15,10,5,0,Me
