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1、血栓性疾病的诊治与抗凝药物的应用,正常机体凝血与抗凝血的平衡 Normal coagulation-anticoagulation homeostasis,血管痉挛,血小板血栓形成,纤维蛋白凝块形成,抗凝血系统,纤溶系统,凝血系统,止血的过程,抗凝,注：凝血系统激活的同时，抗凝血系统和纤溶系统也被激活。,三个阶段： 1 .因子FX激活成FXa 2.凝血酶原（FII）激活成凝血酶(FIIa） 3 .纤维蛋白原(Fbg) 转变成纤维蛋白(Fbn),一、凝血系统,X,V,Thrombin,Prothrombin,Fibrinogen,Fibrin,VIIIa,IX,XIa,XII,XIIa,XI,内
2、源性凝血系统,细胞抗凝 VEC(血管内皮细胞）的抗凝作用 单核吞噬细胞系统 肝脏,二、抗凝血系统,2. 体液抗凝系统（起主要作用） 丝氨酸蛋白酶抑制物 蛋白C系统 TFPI (组织因子途径抑制物) 肝素,血小板参与凝血过程 粘附（adhesion）,血管内皮损伤，内皮下胶原暴露,血小板与胶原结合,被胶原, ADP,TXA2,PAF激活,三、血小板,聚集（aggregation） 血小板相互之间的结合 静息时 无聚集 刺激时 聚集 伸出伪足，同时血小板脱颗粒,释放（release） 如：ADP，5-HT，蛋白激酶C，TXA2等 收缩（constrict） 血小板收缩，使血凝块硬化，止血过程更加牢
3、固 吸附（adsorption） 悬浮于血浆中的血小板能吸附许多凝血因子于其表面,纤溶系统：纤溶酶原激活物、纤溶酶原、 纤溶酶、纤溶抑制物。 作用：纤溶酶使纤维蛋白溶解时，血液可从凝胶 状凝固物从新转变成溶胶物。,四、纤溶系统,三、凝血障碍的检查,1、凝血时间（cloting time,CT) 2、部分凝血活酶时间 （active partial thromboplastin,APTT) 3、血浆凝血酶原时间测定 （plasmaprothrombin time, PT) 4、纤维蛋白原测定（fibrinogen test) 5、凝血酶时间测定（thrombin time ) 6. 复钙交叉试验
4、 (cross recalcification test, CRT ),（一）一级筛选试验,1、出血时间（bleeding time,BT）,原 理 测定毛细血管被刺破后至自然止血所需 时间主要反映血管壁和血小板相互作用,方 法,用标准弹簧针或刀片刺破皮肤2-3mm 深，观察出血自然停止的时间 参考值 Duke法 1-3 min 4min为延长 Ivy 法 2-6min 7min为延长 BT测定器法 6.92.1min 9min为延长,意 义,BT延长 血小板明显 50109/L 血小板功能异常：血小板无力症或药物 影响（如阿斯匹林、潘生丁） 血管壁异常：遗传性毛细血管扩张症 综合：血管性假性
5、血友病（VWD）、DIC,BT缩短 某些严重高凝状态或血栓性疾病 心梗、脑梗、DIC高凝期,2、凝血时间（clotting time, CT）,原理 观察血液自离体后，到玻璃试管中凝固所需时间,血液,从血管中 抽出,与带负电荷表面接触,内源性凝血途径启动,纤维蛋白形成（血液凝固）,XII XIIa,参考值 6-12min（试管法）,意 义,内源性途径因子测定的初筛试验 延长： 1. 因子、严重减少，如血友病 2. 凝血酶原严重减少，如严重肝病，阻塞性黄疸 3. 纤维蛋白原严重减少，如DIC、纤溶亢进、先天性缺乏 缩短: 高凝状态（hypercoagulation state） 如血栓性疾病,3
6、. 血小板计数,参考值：（100300）109/L,意义： （1）血小板计数减少：血小板生成障碍，血小板破坏或消耗过多，血小板分布异常 （2）血小板计数增多：原发性增多，反应性增多,（二）二级筛选试验,1、血浆凝血酶原 （Prothrombin time, PT）,原 理 组织因子(兔脑、胎盘、肺组织浸液) Ca2+ 血 参考值 QUIK法：11-13s,意 义,为外源性途径的筛选试验 延长： PT延长主要见于I、II、VII、V、X因子减少，如肝病、DIC等 1因子II、V、VII、X 单独或联合缺乏 2严重纤维蛋白原降低（尤其1g/L时） 3Vitk缺乏症、严重肝病 4纤溶亢进（如DIC后
7、期） 5循环中抗凝物质增加，如 SLE 6口服抗凝剂的首选监测指标：INR 2-3,原 理 XII 因子活化剂 Ca2+ 、磷脂（替代PF3） 血浆 参考值 30-45秒（或与正常对照相差5秒以内） 正常对照10s以上者 延长 正常对照5s以上者 缩短,2、活化部分凝血活酶时间,（activated partial thromboplastin time,APTT）,与CT意义相同 延长： 1. 主要检测内源性途径的凝血因子缺陷 （如、/血友病甲、乙、丙） 2. 其次检测第二、三阶段因子，如凝血 酶原、纤维蛋白原 3. 严重肝病、DIC. 4. 循环中抗凝物质增多 5普通肝素应用的首选监测指标
8、,意 义,3、凝血酶凝固时间 （thrombin clotting time, TT）,原 理 标准凝血酶 血浆 参考值 16-18s 超过正常对照3s为延长,临床意义 主要检测凝血过程第三阶段 TT延长主要见于抗凝血酶物质存在，DIC时延长。 1纤维蛋白原质与量异常 2FDP增多，如纤溶亢进 3循环中抗凝物质增多，如AT-、肝素 样物质 4异常球蛋白增多，如多发性骨髓瘤,4、血浆纤维蛋白原定量(FG),参考值 双缩脲法：2-4g/L 4g/L为异常 意 义 减少： 1先天性纤维蛋白原缺乏症 2DIC（消耗过多） 3严重肝病 增高： 1高凝状态：血栓性疾病，急性炎症 手术创伤、恶性肿瘤等 2生
9、理性：部分正常老人，妊娠晚期,第三节 纤溶活性检查试验 优球蛋白溶解试验 (euglobulin lysis time, ELT ) 2. 3P试验 (plasma protamine paracoagulation test) 3. 血浆纤维蛋白降解产物测定 (fibrin degradation products, FDP) 4. D-二聚体测定 (D-dimer, DD),D-Dimer是交联纤维蛋白降解特征性 产物，是继发性纤溶的标志。增高是诊断 DIC的辅助条件之一。但在深部静脉血栓、 肺栓塞、动脉瘤、急性早幼粒细胞白血病 时也增高。 Latex method 参考值: 0.5 g/
10、ml,4.D-Dimer的测定,血栓形成,血栓形成 循环血液中有形成份在血管内形成异常的血凝块；与血管壁、血小板、凝血和纤溶、血流变学等因素的变化相关。 血栓类型 静脉血栓 动脉血栓 混合血栓,动脉血栓形成,常见形式：心肌梗塞和缺血性脑卒中。 主要诱因 血管壁异常(动脉硬化) 有关危险因素(高血压，高酯血症，吸烟，糖尿病)。 血液高凝状态：起着相对较小作用。 与血流淤滞和制动无明显关系。,静脉血栓栓塞症的概念,静脉血栓栓塞症（VTE）： 是指血液在静脉内不正常的凝固，使管腔部分或完全阻塞 VTE包括： 深静脉血栓形成（DVT） 肺栓塞（PE）,DVT和PE也可理解为： 一种疾病的两个阶段,肺栓
11、塞,深静脉血栓形成,深静脉血栓形成分型,DVT最常见于下肢（约为90%） 按发生部位，分为： 远端DVT：低于膝盖（腘静脉以下） 近端DVT：膝盖以上（腘静脉及以上的静脉）,近端DVT导致PE的风险更高！,吴在德等，第七版外科学：617-618。Fields JM,et al. Emerg Med Clin North Am 2008;26:649683,36,VTE发病率高,世界上最常见心血管疾病第三位，仅次于缺血性心脏病和脑卒中1 美国：每年导致约 300,000 例死亡 2 欧盟：每年超过100 万症状性VTE 3 中国： 高危人群DVT发病率高,Hawkins D, Pharmacot
12、herapy 2004;24:179S. Wakefield T et al. Art Thromb Vasc Biol. 2008:28:387-391. Cohen AT, et al. Thromb Haemost. 2007;98:756764. 孙葵葵, 等. 中华医学杂志 2004;84:637-641. 李小鹰, 等. 中华医学杂志 2009;89(2):137-138. 余楠生, 等. 中国骨科 2005;1:44-48.,获得性危险因素,1、年龄 2、血栓史 3、手术/创伤 4、制动 5、恶性肿瘤 6、妊娠 7、口服避孕药物 8、雌激素替代治疗 9、狼疮抗凝物 (LA) /
13、或抗心磷脂抗体 (ACA) 10、ET 11、PV 12、 PNH 13、肾病综合征 14、肥胖 15、吸烟,遗传性危险因素,APC抵抗症(活化蛋白c抵抗）：多属因子V Leiden突变 (A506G) 凝血酶原G20210A突变 蛋白C（PC）缺乏 蛋白S（PS）缺乏 抗凝血酶（AT-III）缺乏 纤溶酶原缺乏 异常纤维蛋白原血症,复合/未知因素,高半胱氨酸血症 遗传性：半胱氨酸降解途径酶的缺乏 获得性：由于叶酸、Vit B6和/或Vit B12摄入减少 FVIII水平增加 非FV Leiden的APC抵抗 FIX水平增加 FXI水平增加 TAFI（凝血酶活化的纤溶抑制物）增加,VTE的发生
14、机制维柯氏三特征,VTE发生的三个主要因素，被称为”维柯氏三特征”,41,DVT的症状和体征,DVT可能是“隐匿性”的，不表现出任何症状或体征。 有症状或体征的DVT大约只有28%1 近50%的有症状DVT患者伴有无症状的PE1,DVT的症状： 无特异性 小腿或大腿会出现以下一至多项： 肿胀感 触觉异常 疼痛2,DVT的体征： 单侧水肿 皮肤发红 皮肤温热 压痛 栓塞的静脉绳索样硬化 “Homans征”(足背屈时小腿疼痛)2但不是特异性的,单侧水肿,1.Kruit W H, et al.J Inter Med 1991; 230:333339. 2.Field J M, et al.Emerg
15、 Med Clin N Am;26(2008) 649-683,DVT临床分期及治疗阶段,2012中国深静脉血栓形成的诊断和治疗指南,诊断DVT的常见辅助检查,D 二聚体：敏感性高，有效的排除工具 彩超：敏感性、准确性均较高，无创，常用的确诊检查，髂股静脉以上使用受限。 螺旋CT静脉成像：准确性高，可同时检查下肢以外的其他部位 磁共振静脉成像：主干静脉显示准确，小腿静脉血栓效果欠佳 静脉造影术：准确率高，金标准，一般仅用于研究。,DVT的治疗：抗凝是基本治疗, 抗凝药：肝素、低分子量肝素、华法林、水蛭素,抗凝血酶 （AT ）,肝素介导下,灭活,a a a a 凝血酶,低分子量肝素,抗a,华法林,维生素K拮抗剂,影响2、7、9、10生成,水蛭素,凝血酶活性,抑制,抗栓药物的作用靶点,溶栓药与降纤药,纤溶酶原,纤溶酶,UK、t-PA,SK-PLG,Fg,FM,Fb,FDP,安克洛酶、巴曲酶、降纤酶,去纤维蛋白制剂的主要来源是蛇毒，它是一复杂的混合物，含有蛋白质、肽类、核苷、金属离子等，包括多种活性组分。本类药以降低循环血液中纤维蛋白原（Fg）浓度，使形成纤维蛋白血栓的材料减少，从而降低血黏度达到降低高凝状态和防止血栓形成的目的。,早期治疗： 常用抗凝剂推荐（不分先后）： 普通肝素（UFH） 低分子肝素（LMWH） 直接IIa因子抑制剂（如阿加曲班） 间接Xa
