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1、1干细胞移植临床研究论文来源 课件 w w 5 Kj.o M 2 【摘要 】 本研究探讨异基因外周血造血干细胞移植(alloPBST)后迟发性非感染性肺部合并症（lateonset noninfectious pulmonar mplications, LNIP）的发生、危险因素、预后及治疗方法。对 70 例 alloPBST 患者的临床资料进行了回顾性分析。结果发现：在存活超过 3 个月的 63 例患者中，9 例发生了 LNIP，发生率为 14.3%，其中 5 例并发感染, 由 LNIP 导致死亡者 4 例。移植时疾病处于晚期及慢性广泛性 GVHD 与 LNIP 的发生显著相关；性别、年龄、
2、预处理方案的选择、HLA 相合程度及 GVHD 的预防等均与该并发症的发生无明显相关。结论：移植后定期监测胸部 T、肺功能等甚为必要，对 LNIP 早期诊断者采用强的松复合或不复合环孢菌素 A 治疗，其中多数患者能获缓解。 2【关键词】 异基因外周血造血干细胞移植 迟发性非感染性肺部并发症 移植物抗宿主病Lateonset Noninfectious Pulmonar omplications after Allogeneic Peripheral Blood Stem ell TransplantationAbstract The aim of stud was to explore the
3、 incidence, risk factors, outme and efficacious treatment of lateonset noninfectious pulmonar mplications (LNIP) after allogeneic peripheral blood stem cell transplantation (alloPBST). Sevent patients received alloPBST were analzed retrospectivel. The results showed that 9 out of 63 patients survivi
4、ng more than 3 months occurred lateonset noninfectious pulmonar mplications (14.3%). Five out of the 9 patients developed sendar pulmonar infections. In 4 patients, LNIP caused death directl. Advanced stage of disease at transplantation and extensive chronic graftversushost disease (GVHD) happened i
5、n association with LNIP. However, other transplantationrelated factors including age at transplantation, gender of patient, nditioning regimen, HLA matching and GVHD prophlaxis were not significantl rrelated 3with the incidence of LNIP. It is ncluded that performing pulmonar function test (PFT) and
6、thoracic mputer tomograph should be taken routinel after transplantation. Most patients who get rrect and earl diagnosis for LNIP will show a positive response to prednisone with or without sA.Ke words allogeneic peripheral blood stem cell transplantation； lateonset noninfectious pulmonar mplication
7、s； graftversushost disease迟发性非感染性肺部合并症（lateonset noninfectious pulmonar mplications, LNIP）是造血干细胞移植晚期主要的合并症之一，文献报道其发病率为 3%-23.7%1-3 。迄今为止，这方面的报道多限于异基因骨髓移植（alloBMT ） ，而异基因外周血干细胞移植（alloPBST ）后 LNIP 发生情况的报道尚不多。为此，我们对 2000 年 1 月到 2004 年 12 月间在我院进行 alloPBST 后患者发生的迟发性非感染性肺部合并症进行总结分析。材料和方法病例42000 年 1 月到 200
8、4 年 12 月 70 例患者接受了 alloPBST，7 例死于移植早期并发症， 其余 63 例存活超过 3 个月者入选本研究。患者中男性 53 例，女性 10 例，中位年龄 31（13-46）岁。63 例中急性髓系白血病（AML）20 例，急性淋巴细胞白血病（ALL）17 例，慢性粒细胞白血病（ML）20 例，非霍奇金淋巴瘤（NHL）4 例，骨髓增生异常综合征 难治性贫血（MDSRA ）1例，多发性骨髓瘤（MM）1 例。移植时疾病状况：缓解状态 41 例（65%） ，包括：AML R1 13 例，ALL R1 13 例，ML 慢性期 13 例，NHL R 2 例；未缓解或部分缓解 22 例
9、（35%） ，包括 AML，难治性或未缓解或R2 7 例，ALL 髓外未缓解或 R2 4 例，ML 加速期5 例，急变期 1 例，不典型慢粒 1 例, NHL PR 或 NR 2 例，MDSRA 1 例，MM期，PR 1 例。供者情况：HLA 完全相合同胞供者 51 例（81） ，HLA 完全相合非亲缘供者 7 例（11 ） ，单倍相合亲缘供者 5 例（ 8） 。预处理方案52 例患者采用改良的 Y/TBI 方案，其中 4 例非亲缘供者和单倍相合亲缘供者移植在原方案基础上加用 ATG（3 mg/kg4 天） ； 10例患者采用改良的 BU/Y，其中 8 例非亲缘供者或单倍相合亲缘供者移植在原方
10、案基础上加用 ATG（3 mg/kg4 天） ； 1 例 MM 患者采用马利兰（4 mg/kg2 天） 氟达拉宾（30 mg/m24 天） 5TX（30 mg/kg2 天） 。移植物抗宿主病（GVHD）的预防60 例采用环孢菌素 A(sA) 骁悉（MMF） 短疗程 MTX，3 例采用 SA 骁悉（MMF） ，其中有 6 例非亲缘供者移植和单倍相合亲缘供者移植加用了 D25 单克隆抗体。造血干祖细胞的输注输注的单个核细胞（MN）数为（6.381.02）108 kg ，多数病例在输注后 3 天开始给予 GSF 皮下注射，以加速造血重建。LNIP 的诊断及治疗迟发性非感染性肺部合并症的诊断依据为：移
11、植 3 个月后经标准的细菌、病毒及其他致病微生物的培养与检测无感染证据，但临床出现咳嗽、气喘、呼吸困难等非特异性的临床表现，T 检查发现边界清楚的密度增高影、不规则的片状实变影和毛玻璃样改变，或双肺弥漫性浸润性阴影，特别是肺功能检测（PET）的明显异常 (主要表现为第 1 秒用力呼气量用力肺活量（ FEV1/FV）70%)。治疗采用强的松 1-2 mg/（kgda）或甲基强的松龙 2 6mg（ kgda）复合或不复合 sA。合并肺感染的诊断及治疗肺感染主要依据患者的发热、咳嗽、咳痰、肺部啰音等临床表现及影象学检查，特别是病原学检查结果确立临床诊断。对于格兰阳性菌感染，按经验性治疗给予万古霉素
12、头孢他啶或马斯平或碳青霉烯类，格兰阴性菌经验性治疗选用氨基糖甙类 头孢他定啶或马斯平或碳青霉烯类，用药 48 小时无好转，则根据病原学检查结果更换或加用其他抗生素；肺结核采用异烟肼 利福平 乙胺丁醇 吡嗪酰胺 利复星 5 联治疗；真菌感染轻者给予氟康唑口服或静脉滴注，重者给予两性霉素 B 静脉滴注，自小剂量开始，逐渐增加到 15-25 mg/da，疗程 4-6 周；MV 所致间质性肺炎（MVIP ）给予更昔洛韦 5 mg/kg，12 小时 1 次，疗程 3-6 周。统计方法所有数据用 Stata 5.0 统计软件进行处理，应用 2 检验分析各因素与 LNIP 的关系，设 P0.05 为具有统计
13、学显著差异。结 果7移植结果63 例患者的中位随访时间为 328（157-1 668）天，其中 10 例（14）发生-度急性 GVHD，6 例（ 8.6）发生广泛性慢性GVHD，9 例（12.9% ）发生 LNIP。4 例发生 LNIP 者未合并感染，经治疗全部存活；5 例合并感染者， 4 例死亡，病死率为6.4%(4/63)。LNIP4 例患者依照临床表现、胸部 T、肺功能、血气分析等检查诊断为 LNIP，经激素复合或不复合 sA 治疗均获治愈。LNIP 叠加感染性合并症共 5 例，均有慢性广泛性 GVHD。1 例慢性髓系白血病加速期患者，移植后经肺功能及 T 检查诊断为 LNIP，3 年后
14、出现发热、咳嗽，痰培养发现白色念珠菌，口服氟康唑治愈。另 1 例慢性髓系白血病加速期患者，诊断 LNIP 后出现曲霉菌肺炎，移植后 128 天死于呼吸、循环功能衰竭；1 例不典型慢性髓性白血病患者发生， LNIP 后合并 MV 曲霉菌混合感染经治疗无效于移植后 156 天死亡；1 例急性淋巴细胞白血病患者合并白色念珠菌粪肠球菌混合感染（全身8败血症的一部分） ，移植后 191 天死亡（附图） ；再有 1 例慢性髓系白血病加速期患者，移植后出现超急性 GVHD,移植后 43 天出现急性粟粒型肺结核，经抗痨治疗治愈；后期出现慢性广泛性 GVHD及 LNIP，移植后 2 年因混合性肺炎（细菌真菌）而
15、死亡。危险因素分析以 2 检验分析各因素与 LNIP 的关系发现，移植时疾病处于晚期及慢性广泛性 GVHD 是发生 LNIP 的危险因素 (P0.05)（附表） 。病人的性别、年龄、预处理方案的选择、HLA 相合程度、输注的MN 数、急性 GVHD 的发生及程度等均与该并发症的发生无相关关系。讨 论近年来随着造血干细胞移植技术的不断提高，与移植后的长期存活及患者的生活质量密切相关的移植晚期并发症越来越引起临床医生的重视。移植后肺部合并症的发生率高达 40-604 ，是alloHST 的主要并发症，其中迟发性非感染性肺部并发症（LNIP）的概念由 Palmas 等2在 1998 首次提出，为移植
16、晚期主要合并症之一，多危及生命，降低生活质量。患者往往由该病直接或间接继发感染而死于进行性的呼吸衰竭。迄今为止，该病的9病因尚不明确，多认为与慢性 GVHD 的发生及 GVHD 的预防等有关1,2 。Duncker 等3指出，该种肺损伤与介导慢性 GVHD的异体活性 T 细胞相关，用免疫抑制剂治疗有效。ooke 等5 进一步在小鼠模型中证实了这一观点。有关 LNIP 的病理分型尚无统一标准，综合相关文献主要为如下 3 类2,6,7 ：闭塞性细支气管炎（bronchiolitis obliterans，BO ） ，表现为终末性、呼吸性细支气管内多发性肉芽组织栓塞，诊断主要依靠 PFT,最大通气量预计值的 80%、第 1 秒用力呼气量占用力肺活量的比值（FEV1FV）70%可确立诊断；闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎（bronchiolitis ob
