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1、关于儿童粪菌移植技术规范的共识,中华预防医学会微生态学分会儿科微生态学组 小儿消化科 周玉洁,主要内容,1.概述 2.历史简介 3.儿童粪菌移植操作流程 4.儿童粪菌移植后的观察及处理 5.儿童粪菌移植后的随访 6.粪菌移植的安全性保障 7.现状与未来,概述,正常成人胃肠道菌群有1000余种，总量达10倍于人体细胞总量，人体正常肠道菌群 的基因总和是人体自身基因的100150倍。肠道是人体最大的消化器官，同时也是最大的免疫器官和代谢器官。 肠道微生态在人体生理病理中起重要作用,概述,儿童肠道菌群的定植与建立对出生后消化系统、免疫系统和代谢等发育和成熟具有重大作用。 肠道菌群紊乱与感染性疾病、免
2、疫性疾病和代谢性疾病的发生和发展具有密切的关系。,概述,近年来，粪菌移植 （ feccal microbiota transplantation,FMT） 作为治疗人体肠道菌群紊乱的重要手段引起了全球的广泛关注。,概念：一种特殊的“器官移植”,是指从健康人（供体）粪便中分离的菌群、病毒等多种微生物、食物分解消化后及 微生物的各种代谢产物和天然抗菌物质等，通过鼻胃管、十二指肠管、胃镜和结肠镜等技术注入到患者（受体）肠道内，以重建肠道菌群平衡，修复肠黏膜屏障，控制炎症反应，调节机体免疫，治疗特 定肠道内和肠道外疾病的一种特殊方法。,历史简介,早在1700年前, 中国传统医学中就有人用大小便给人治病
3、, 东晋葛洪肘后备急方即有记载用人粪治疗食物中毒、腹泻、濒临死亡的患者, 但由于在伦理、观念、认识等方面的限制, FMT逐渐被医生所遗弃。,历史简介,近代, 最早关于FMT的报道是1958年, 4例抗生素引发的伪膜性肠炎患者, 在各种治疗失败后, 意大利Eiseman第一次选用健康人粪便给患者灌肠进行治疗, 使得濒临死亡的患者奇迹般的改善了病情, 3例患者戏剧性的全部健康出院, 只有1例最终证实死于非感染性疾病。,历史简介,在2000年以后, 在美国、加拿大及欧洲等地, 由于能产生高毒性蛋白的难辨艰难梭菌感染的流行, 致使艰难梭菌对现有的抗生素(万古霉素)等产生耐药, 最终导致艰难梭菌感染复发
4、率、住院率和死亡率明显增高, 这使得越来越多的人将FMT应用于艰难梭菌感染的治疗, 由于其产生的疗效较好, 因此FMT也越来越引起人们的重视.,历史简介,从1958年anatomist开始到现在, 全球已约有500多人接受了FMT, 其累计治愈率高达95%. （2014年） 由于多种疾病与微生态失衡相关, 一些学者开始尝试将粪便菌群移植用于其他微生态相关疾病的治疗。 抗生素相关性 腹泻、慢性便秘、炎症性肠病 （克罗恩病、溃疡性结肠炎）和肠外相关性疾病如严重的过敏性疾病等。,历史简介,2013年，美国食品药品监督管理局 （ FDA）批 准粪菌移植应用于儿童，并将其纳入复发性艰难梭 菌感染治疗指南
5、. 我国儿童粪菌移植处于初始阶段，为了使这 一新技术得到规范化地实施和研究,2016年形成专家共识。,开展粪菌移植需具备的基本条件,1. 获得儿童粪菌移植所在单位医学伦理委员会审查和批准。 2. 具备熟练的儿童胃镜或肠镜操作技术、十二指肠空肠插管技术等。 3.具备粪菌移植的必要设备如生物安全柜、 低温冰箱等。 4.具有必备的实验室检测条件。,儿童粪菌移植操作流程,供体筛查 供体包括患儿母亲、患儿同胞和健 康儿童。无论哪种来源，供者均需进行严格筛查 （见后），并且要除外家族性自身免疫性疾病如型 糖尿病、炎症性肠病、类风湿关节炎、慢性淋巴细 胞性甲状腺炎 （桥本病）、毒性弥漫性甲状腺肿 （ 病）等
6、。,供体筛查,对健康儿童供者，要求生长发育 正常，与患儿相同性别、相同年龄段、相同血型； 对岁以内的婴儿供者，要求自然分娩、母乳喂养、 生长发育正常。 对患儿母亲供者，要求心理健康， 无焦虑，睡眠佳，消化道舒适度正常 （无肛门排气 过多），非月经期内。,供者筛查指标,血清学筛查 其他筛查 乙肝五项 ，丙肝抗体定量，甲肝病毒抗体，EBV-DNA,结核感染细胞检测 ，TORCH, 微小病毒B19，淋巴亚群分析， 血常规，肝肾功能，血型，总IgE、食物及吸入性过敏原检测 粪便筛查 粪常规隐血 细菌：难辨梭状芽胞杆菌毒素 ，大肠埃希菌、志贺菌属, 沙门菌属、弯曲杆菌属 ,金黄色葡萄球菌属、耶尔森菌属
7、副溶血性孤菌、霍乱弧菌,供者筛查指标,粪便筛查 真菌：白假丝酵母菌等 病毒：轮状病毒等 寄生虫：贾第虫、隐孢子虫、环孢子虫 必要时可行肠道菌群检测 其他筛查 胸片 ，腹部超，年龄较大的儿童行13呼气试验,供者排除标准,胃肠道疾病 当前有胃肠道症状 （如恶心、呕吐、腹痛、腹胀、腹泻、便秘等; 患有慢性胃肠道疾病：慢性腹泻、 慢性腹痛等; 胃食道反流病者; 消化性溃疡者 ; 有胃肠道外科手术史者（肠梗阻、 巨结肠、幽门狭窄等）,供者排除标准,其他疾病和情况 半年内接受过对肠道微生物群有影响的药物（如质子泵抑制剂、促胃肠动力药、类固醇、阿司匹林等）； 三个月内接受过抗生素治疗者； 正在接受免疫抑制剂
8、及生物制剂者； 各种肿瘤化疗者； 患有肝肾疾病者,供者排除标准,其他疾病和情况 正在患有急性及慢性传染病 （结核、麻疹、梅 毒、等） 严重贫血者 营养不良者 代谢综合征者（肥胖症、糖尿病等） 居住当地正在流行细菌性、病毒性、寄生虫等感染性疾病高危人群,粪菌液制备,截至目前，国内外尚无粪菌液制备的标准方方案 粪菌液制备过程包括样本采集、分离和纯化等，操作人员在制备过程中应严格遵守无菌原则。 首先，从供体收集新鲜粪便，并迅速置于厌氧袋中运输至粪菌移植操作室，并在内完成移植。,粪菌液制备,提取粪菌移植悬浮液：将每克健康粪便加生理盐水稀释，充分混匀，用三层无菌纱布过滤次，获得新鲜的粪菌液，无菌注射液抽
9、取 3050。 如需冻存可在粪菌液中加入甘油后至于-80保存。制备粪菌液应在生物安全柜中进行，并置于空气密闭的容器中，保存。,受体准备,受体的病情应该处于稳定，存在下列情况不应该接受粪菌移植： 1.发热； 2.肠梗阻、肠穿孔、肠出血； 3.多器官功能衰竭； 4.严重免疫缺陷病； 5.其他对粪菌移植可能引起全身严重反应的疾病,受体准备,受体接受移植前需行以下检查： 血常规、肝肾功能、总IgE、食物及吸入性过敏原、淋巴细胞亚群分析、免疫球蛋白、结核感染检测、凝血全套、 血型、粪常规隐血、粪培养药敏、心电图、肠镜、肠道菌群宏基因检测（有条件）。,受体准备,为使粪菌液在受体肠道内更好的定植，在粪菌移植
10、之前，采用结肠途径者需行肠道准备，可行清洁灌肠以清除肠道内容物，并使用洛哌丁胺 （5岁以上儿童2mg，以后根据大便情况调节剂量；每日不超过6mg/20kg），以减弱肠道运动，使粪菌液在肠道内更好的保留；,受体准备,5岁以下儿童不必进行肠道清洁准备和应用洛哌丁胺。采用胃十二指肠途径者， 应给与质子泵抑制剂口服（奥美拉唑，1mgkg）， 一般建议移植前一晚及移植当日清晨给予。,粪菌液移植的途径和剂量,FMT可通过鼻胃管、鼻空肠管、食管胃十二指肠镜、结肠镜和保留灌肠等途径实现，关于哪种途径最为有效的证据十分有限。途径的选择取决于疾病的类型及患病部位。 儿童粪菌液移植量为每次5mlkg，移植次数应视疾
11、病种类、严重程度及移植效果而定。,儿童粪菌移植后的观察及处理,1.粪菌移植后可能出现腹胀、腹泻、呕吐、发热等，应对症处理及补充电解质液体，并寻找发生的原因。 2.操作过程中可能出现上下消化道黏膜损伤、出血、 穿孔等，一旦发生穿孔应立即请小儿外科会诊。 3. 其他可能发生的无法预料的或不能防范的并发症。,儿童粪菌移植后的随访,由于儿童的特点和缺少大样本对照的循证医学证据，故需制定严密的随 访制度，以便观察效果，发现问题及时处理。随访 时间为粪菌移植后1周、2周、3周、4周、8周、 12周。 随访内容包括：原发疾病的临床症状、体征 及实验室相关检查，儿童生长发育指标，有条件者 可进行粪便宏基因组检
12、查。,粪菌移植的安全性保障,虽然目前未报道粪菌移植发生严重的不良事件， 但有报道粪菌移植可以出现恶心呕吐、胃肠胀气、 腹泻以及一过性发热等并发症，及罕见肠道感染或败血症等； 为保障儿童粪菌移植受体的安全， 应该注意以下事项：,粪菌移植的安全性保障,1.进行粪菌移植前，认真向 家属及较大患儿讲解粪菌移植的适应证、目的、方法及可能出现的并发症，并签署知情同意书； 2. 严格遵守粪菌移植的适应证、禁忌证； 由于FMT目前主要应用于治疗艰难梭菌感染, 所以目前多数认为其适应证为 （世界华人消化杂志 2014年10月28日; 22(30): 4593-4598 ISSN 1009-3079 (print
13、) ISSN 2219-2859 ）,粪菌移植的安全性保障,(1)复发性难辨梭状芽孢杆菌感染, 即轻-中度的艰难梭菌感染采用万古霉素(或采用替代抗生素如利福昔明或硝唑尼特)治疗6-8 wk后, 反复发作至少3次, 或至少2次严重的艰难梭菌感染导致住院治疗和发病率较高的疾病;,粪菌移植的安全性保障,(2)轻-中度的艰难梭菌感染采用标准治疗至少1 wk后无改善者; (3)严重或暴发性艰难梭菌结肠炎采用标准治疗48 h后无缓解者 禁忌症如前所述,粪菌移植的安全性保障,3.操作过程严格无菌； 4.为了防止正常粪便污染，应该尽量减少供者留粪时间，在收集粪便内及时进行粪菌移植术； 5.粪菌移植术操作动作轻
14、柔，防止肠穿孔等并发症，术后密切观察病情变化。,现状和未来,由于我国开展儿童粪菌移植工作处于初始阶段， 目前仅少数医院开展了此工作，且所积累的经验不多，仍需今后进一步研究，尤其是开展多中心大规模的临床验证和推广。,现状及未来,目前对于FMT具体的作用机制尚不清楚, 能否通过DNA测序检测明确具体的功能菌群, 特异性的菌群移植, 可能会提高移植的安全性, 同时, FMT所构造的菌群间相互作用的微环境, 是否是治疗有效的关键? FMT能否会导致细菌的变异? 能否会引起继发性炎症性疾病, 甚至是肿瘤? 以及缺乏大样本的随机对照试验等多种问题, 还需更多的研究。,现状及未来,FMT作为一种潜在有效地治疗途径, 特别是在肿瘤、肥胖、IBS、炎症性肠病、自身免疫性疾病等方面的新探索, 必将提高人类对肠道微生物的认识。,谢谢,
