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1、抗生素在临床的应用,北京中医药大学东方医院儿科 田建东,抗生素在临床的应用,一.抗菌药物发展简史 二.相关名词解释 三.抗生素的定义 四.抗生素的分类 五.抗生素的作用原理 六.抗生素的毒副作用 七.抗生素的应用原则 八.抗生素的联合应用 九.抗生素的预防用药 十.抗生素的耐药问题 十一.抗生素的序贯治疗,抗生素在临床的应用,一.抗菌药物发展简史 二.相关名词解释 三.抗生素的定义 四.抗生素的分类 五.抗生素的作用原理 六.抗生素的毒副作用 七.抗生素的应用原则 八.抗生素的联合应用 九.抗生素的预防用药 十.抗生素的耐药问题 十一.抗生素的序贯治疗,一.抗菌药物发展简史,1877年 Pas
2、teur 和Joubert 1928年 Fleming 发现青霉素 1935年Domagk 第一个磺胺药进入临床试验，开始现代微生物的药物治疗时代 1939年 Florey和Chain制备青霉素 1941年青霉素治疗成功抗生素化疗的新纪元,一.抗菌药物发展简史,1944年瓦克斯曼在土壤中发现了 链霉素和其他抗生素。瓦克斯曼首先将链霉素用于治疗肺结核病人。并于1942年首次提出了抗生素的概念（抗生素是微生物在代谢中产生的，具有抑制它种微生物生长和活动甚至杀灭它种微生物的性能的化学物质）。 1947年金霉素，氯霉素（1948）、土霉素（1950）、制霉菌素（1950）、红霉素（1952）、卡那霉素
3、（1958）,一.抗菌药物发展简史,20世纪60年代后，人们从微生物中寻找新的抗生素的速度明显放慢，人类开始寻求人工合成或半合成抗菌药。1958年，谢汉合成了6-氨基青霉烷酸，开辟了生产半合成青霉素的道路。 1961年从头孢霉菌代谢产物中发现了头孢菌素C，在此基础上合成了许多高活性的半合成头孢菌素，随着时间的推移，一代、二代、三代、四代头孢菌素已相继出现。,一.抗菌药物发展简史,说起抗菌药，不能不提到第一种投入使用的抗菌药-磺胺。磺胺类药物是指具有对氨基苯磺酰胺结构的一类药物的总称。最早的磺胺却是染料中的一员。在磺胺问世之前，医生们对于炎症，尤其是对流行性脑膜炎、肺炎、败血症等，都毫无办法。1
4、932年，德国生物化学家多马克（Gerhard Domagk）在试验过程中发现，一种名为“百浪多息”的红色染料对感染溶血性链球菌的小白鼠具有很高的疗效。随后在其他动物身上所做的实验也都取得了成功。这时，他的女儿得了链球菌败血病，奄奄一息。他决定使用“百浪多息”，拼死一搏，结果女儿得救。,一.抗菌药物发展简史,有意思的是，“百浪多息”只在人和实验动物的体内才能杀死链球菌。法国巴黎巴斯德研究所的特雷富埃尔和他的同事断定，“百浪多息”一定是在体内变成了对细菌有效的另一种东西。于是，他们着手对“百浪多息”的有效成分进行分析，分解出“氨苯磺胺”。 磺胺类药主要作用是抑制细菌的繁殖，但对人体也有相当大的副
5、作用，结石就是一大问题。磺胺药在尿液中的溶解度很小，容易在肾小管、肾盂、输尿管、膀胱等处形成结晶。磺胺还可能导致药物蓄积性中毒。,多马克因为发明磺胺而获颁诺贝尔奖,在与人类的作战过程中，病菌一直都略占上风。 图为加拿大奎尔夫大学教授Ryan Gregory在培养皿中将大肠杆菌“幻化”成骷髅形状,抗生素在临床的应用,一.抗菌药物发展简史 二.相关名词解释 三.抗生素的定义 四.抗生素的分类 五.抗生素的作用原理 六.抗生素的毒副作用 七.抗生素的应用原则 八.抗生素的联合应用 九.抗生素的预防用药 十.抗生素的耐药问题 十一.抗生素的序贯治疗,二.名词解释,1、抗感染药物 2、抗微生物药物 3、
6、抗生素 4、抗菌药物 5、化学治疗药物 6、化学治疗 7、抗菌谱 8、抑菌药,9、杀菌药 10、最小抑菌浓度 11、最小杀菌浓度 12、抗菌药物后效应 13、时间依赖性和剂量依赖性杀菌效应 14、 -内酰胺酶 15、 -内酰胺酶抑制剂,二.名词解释,1、抗感染药物（anti-infective agents)包括用以治疗各种病原体（病毒、衣原体、支原体、立克次体、细菌、螺旋体、真菌、原虫、蠕虫）所致感染的各种药物。 2、抗微生物药物（anti-microbial gents)是用于治疗病原微生物感染性疾病的药物，能抑制或杀灭病原微生物，包括抗菌药、抗真菌药和抗病毒药。 3、抗生素（antibi
7、otics)在高稀释度下对一些特异微生物有杀灭或抑制作用的微生物产物。现已不用。,二.名词解释,4、抗菌药物（ antibacterial agents)是指对细菌具有杀灭或抑制作用的各种抗生素和人工合成药物。 5、化学治疗药物（chemotherapeutic agents) 是应用于临床一切具有化学结构的药物的统称。包括抗微生物药、抗寄生虫药和肿瘤药。 6、化学治疗（chemotherapy)对病原体（微生物、寄生虫、恶性肿瘤细胞）所致疾病的药物治疗统称为化学治疗。,二.名词解释,7、抗菌谱（antibacterial spectrum) 抗菌药物的抗菌范围。 8、抑菌药（bacterio
8、static drugs)抑制细菌生长繁殖的药物。 9、杀菌药（bactericidal drugs)抑制细菌生长繁殖的药物。 10、最小抑菌浓度MIC （minimum inhibitory concentration)在特定环境下孵育24小时，可抑制某种微生物出现明显增长的最低药物浓度。用于定量测定体外抗菌活性。,二.名词解释,11、最小杀菌浓度MBC （ minimum bactericidal concentration)杀死99.9的供试微生物所需的最低药物浓度。 如果受试药物对供试微生物的MBC大于或等于32倍的MIC，可判定耐药。 12、抗菌药物后效应PAE（post antib
9、iotic effect)撤药后仍然持续存在的抗微生物效应。,二.名词解释,13、时间依赖性和剂量依赖性杀菌效应（anti-infective agents) 时间依赖性杀菌效应：药物的杀菌作用与浓度关系不大，只要感染部位的药物浓度高于MIC即可发挥杀菌作用。-间隔给药 代表药物: -内酰胺类 剂量依赖性杀菌效应：杀菌效应的增强与药物浓度升高有关。 -单次给药 代表药物:大环内脂类、喹喏酮类、氨基糖甙类,二.名词解释,14、 -内酰胺酶由细菌产生，并能破坏许多 -内酰胺类抗生素的酶。 15、 -内酰胺酶抑制剂能抑制 -内酰胺酶的抗生素。,宿主、药物和病原体三者之间的相互关系,抗生素在临床的应用
10、,一.抗菌药物发展简史 二.相关名词解释 三.抗生素的定义 四.抗生素的分类 五.抗生素的作用原理 六.抗生素的毒副作用 七.抗生素的应用原则 八.抗生素的联合应用 九.抗生素的预防用药 十.抗生素的耐药问题 十一.抗生素的序贯治疗,抗生素（又称抗菌素、抗菌药）是指具有杀菌或抑菌作用，用来杀灭和抑制致病微生物的物质。 广义抗生素包括抗微生物的抗生素（抗细菌、抗真菌、抗立克次体、抗支原体、抗衣原体和抗病毒等）和抗肿瘤抗生素。 临床抗生素主要上指从微生物（主要是真菌和链霉素）培养液中提取的具有抗菌作用或抗其它微生物的药物。 天然抗生素从微生物培养液直接提取的抗生素。 半合成抗生素由天然抗生素经化学
11、改造而制得的衍生物。 全合成抗生素有些抗生素已经能用全合成制得。,三.抗生素的定义,抗生素在临床的应用,一.抗菌药物发展简史 二.相关名词解释 三.抗生素的定义 四.抗生素的分类 五.抗生素的作用原理 六.抗生素的毒副作用 七.抗生素的应用原则 八.抗生素的联合应用 九.抗生素的预防用药 十.抗生素的耐药问题 十一.抗生素的序贯治疗,四.抗生素的分类,1.-内酰胺类 2.氨基醣苷类 3.大环内酯类 4.四环素类 5.氯霉素类 6.林可类,7.多肽类 8.利福霉素类 9.喹喏酮类 10.磺胺类 11.抗真菌类 12.其它类,抗感染药物分类 青霉素 头孢烯类 头孢菌素类 头霉烯类 -内酰胺类 碳青
12、霉烯类 单环-内酰胺类 -内酰胺抑制剂及复方制剂 氨基糖苷类 大环内酯类 林可霉素类 抗生素 四环素类 氯霉素类 利福霉素类 抗结核药物 多肽类 抗感染药物 其他抗菌药 喹诺酮类 硝咪唑类 合成抗细菌药 磺胺类 呋喃类 抗真菌抗生素 抗真菌药物 合成抗真菌药 抗病毒药 抗原虫药,全球抗生素应用频率,抗生素在临床的应用,一.抗菌药物发展简史 二.相关名词解释 三.抗生素的定义 四.抗生素的分类 五.抗生素的作用原理 六.抗生素的毒副作用 七.抗生素的应用原则 八.抗生素的联合应用 九.抗生素的预防用药 十.抗生素的耐药问题 十一.抗生素的序贯治疗,五.抗生素的作用原理,1.干扰细菌细胞壁的合成，
13、使其失去结构的完整性而导致死亡。 2.影响细菌细胞内的蛋白质合成。 3.使细胞浆的通透性增加。 4.影响细菌细胞内核酸的合成。 5.干扰和抵抗细菌体内叶酸代谢。,五.抗生素的作用原理,首先是“破壁亡身”。有些药物可以抑制细菌细胞壁的合成会导致细菌细胞破裂死亡，以这种方式作用的抗菌药物包括青霉素类和头孢菌素类，哺乳动物的细胞没有细胞壁，不受这些药物的影响。比如说青霉素的结构与细菌细胞壁中的D-丙氨酰-D-丙氨酸近似，可以假冒后者，造成细胞壁的缺损，使细菌失去细胞壁的渗透屏障。,五.抗生素的作用原理,其次是“透膜致漏”。除了破坏细菌的细胞壁，抗菌药还能破坏细菌的细胞膜。一些抗菌药与细胞的细胞膜相互
14、作用而影响膜的渗透性，这对细胞具有致命的作用。以这种方式作用的抗生素有黏菌素和短杆菌素。比如说黏菌素与细菌细胞膜接触时，其亲水基团与细胞外膜磷脂上的磷酸基形成复合物，而亲脂链则可立即插入膜内脂肪链之间，因而解聚细胞膜结构。简单说，就是黏菌素充当“小三”，把原本亲密的细胞膜一家人拆散了。最终的结果是膜通透性增加，使细菌细胞内的重要物质外漏而造成细胞死亡。,五.抗生素的作用原理,第三是“蛋尽粮绝”。有些抗菌药能干扰细菌蛋白质的合成。比如氨基糖苷抗生素会引起细菌的“mRNA”密码误读，从而抑制细菌的蛋白质活体合成。 最后一招是“断子绝孙”，即通过抑制细菌核酸的功能而阻止了细胞分裂所需酶的合成，让细菌
15、不能增殖。以这种方式作用的抗生素包括萘啶酸和二氯基吖啶。,抗菌药物作用机制 作用部位 抗菌药物 抑制细胞壁合成 内酰胺类：如青霉素、头孢菌素类，碳青霉 碳青霉烯类、单环内酰胺类、 内酰胺酶 抑制剂、万古霉素、杆菌肽、磷霉素、异烟肼 干扰胞浆膜的功能 多粘菌素、两性霉素、制霉菌素、 咪唑类：如酮康唑、氟康唑等 抑制蛋白质合成 四环素类、氯霉素类、大环内酯类、氨基糖甙类、 林可霉素类、克林霉素类、氟胞嘧啶、甲硝唑、 替硝唑类 抑制核酸合成 喹诺酮类、利福平、阿糖胞苷、新生霉素、 抗病毒药 影响叶酸代谢 磺胺类、对氨基水杨酸、乙胺丁醇,抗生素在临床的应用,一.抗菌药物发展简史 二.相关名词解释 三.
16、抗生素的定义 四.抗生素的分类 五.抗生素的作用原理 六.抗生素的毒副作用 七.抗生素的应用原则 八.抗生素的联合应用 九.抗生素的预防用药 十.抗生素的耐药问题 十一.抗生素的序贯治疗,六.抗生素的毒副作用-（一）毒性反应,抗菌药物各种不良反应中最常见的一种， 严重程度随剂量和疗程延长而增加。 主要表现肾、神经系统、肝、血液、 胃肠道、给药局部等方面。,肾毒性 大多数经肾脏排泄， 肾小管中药物浓度较血中更高。 严重肾小管坏死。有的表现免疫反应性间质性肾炎。 氨基糖苷与肾皮质特殊亲和力，皮质中浓度是血中5-20倍； SM庆大霉素妥布霉素阿米卡星奈替米星 磺胺类：尿中形成结晶，引起梗阻伴肾病； RFP：间质性肾炎； 万古霉素与庆大霉素合用肾毒性明显增加。,神经精神系统 青霉素脑病：是对脑皮质直接作用发生毒性反应。 用药后20-72h，最快8h，迟则9天。 细胞外浓度8-10u/
