《课件 糖皮质激素》由会员分享，可在线阅读，更多相关《课件 糖皮质激素（94页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、糖皮质激素,发展历史 ：,1855年 人们就确定了肾上腺以及某些相关功能 1927年 Rogoff(罗格夫)和stewart(斯图尔特)用肾上腺匀浆提取物为切除肾上腺的狗进行静脉注射试验，证明了肾上腺皮质激素的存在 1935年 第一个糖皮质激素药物（可的松）上市 1946年 美国默克研究实验室L.H.Sarett 首次人工合成了可的松(Cortisone) 1948年 糖皮质激素首次被用于一例类风湿关节炎的病人，并取得极好的临床疗效 1956年 合成的糖皮质激素达7000种之多,糖皮质激素生理效应广泛，主要用于抗炎、抗毒、抗过敏、抗休克和免疫抑制，其应用涉及临床多个专科。 临床应用的随意性较大
2、，不合理应用较为普遍、滥用现象严重。 2011.2糖皮质激素类药物临床应用指导原则 。 应用糖皮质激素要非常谨慎。正确、合理应用糖皮质激素是提高其疗效、减少不良反应的关键。, 糖皮质激素,为加强糖皮质激素类药物的临床应用管理，促进临床合理用药，保障医疗质量和医疗安全，卫生部委托组织专家制订了糖皮质激素类药物临床应用指导原则。 卫生部办公厅关于印发糖皮质激素类药临床应用指导原则的通知 （卫办医政发201123号）,糖皮质激素类药物临床应用指导原则 第一章 糖皮质激素临床应用的基本原则 一、糖皮质激素治疗性应用的基本原则 二、糖皮质激素在儿童、妊娠、哺乳期妇女中应用的基本原则 第二章 糖皮质激素临
3、床应用管理 一、管理 二、落实与督查 第三章 糖皮质激素的适用范围和用药注意事项 一、适用范围 二、不良反应 三、注意事项 第四章 糖皮质激素在不同疾病中的治疗原则,返回,第一部分：糖皮质激素的基础知识,肾上腺结构：,肾上腺是人体重要的内分泌器官，位于肾的上方，左右各一，共同为肾筋膜和脂肪组织所包裹。左肾上腺呈半月形，右肾上腺为三角形。两侧共重10-15克。 腺体分肾上腺皮质和肾上腺髓质两部分，周围部分是皮质，内部是髓质。,肾上腺皮质,肾上腺皮质较厚，位于表层，约占肾上腺的80%，从外往里可分为球状带、束状带和网状带三部分。,球状带 15%,束状带78%,网状带 7%,髓质,肾上腺髓质,髓质位
4、于肾上腺的中央部，周围有皮质包绕。 肾上腺髓质分泌肾上腺素和去甲肾上腺素，合成原料主要为酪氨酸，其合成过程为：酪氨酸多巴多巴胺去甲肾上腺素肾上腺素 。髓质中肾上腺素与去甲肾上腺素的比例大约为4：1 。 肾上腺素主要是作用于心肌，使心跳加快、加强；后者的主要作用是使小动脉平滑肌收缩，从而使血压升高。,皮质调节系统 下丘脑-垂体前叶-肾上腺,：促肾上腺皮质激素释放激素， ACTH ：促肾上腺皮质激素 HPA,反馈调节通路：,正反馈调节 CRH：促进垂体前叶分泌ACTH； ACTH：促进肾上腺合成、分泌糖皮质激素，维持肾上腺的正常形态和功能。 负反馈调节 长负反馈：糖皮质激素抑制下丘脑分泌CRH 垂
5、体前叶分泌ACTH 短负反馈：ACTH可抑制自身与CRH的释放,糖皮质激素分泌的节律性：,8-10am 最高，22 点至深夜1 点最低；在清晨前后各2小时的时间内， 分泌量约为全日量的一半 应激状态下氢化可的松的分泌量达正常的10 倍,一般服用时间：,每日早晨8点给药 隔日给药：每隔日上午8点服药,糖皮质激素受体(GR)：,C端：与GCS结合,功能区：转录性基因的活化及其他转录因子有关,中央两个锌指： 各结合4个半胱氨酸，为 DNA结合区,激素结合功能区：与进入核内及形成二聚体有关,由约800个氨基酸构成,肾上腺素的基本结构：,必须基团： 基本结构为甾核 C3的酮基 C4-5的双键 C20的羰
6、基,肾上腺皮质激素基本结构,盐皮质激素的化学结构,C17上无-OH，C11上无O或有O与C18相联,糖皮质激素化学结构,C17上有-OH，C11上有= O或-OH,糖皮质激素构效关系,（1）C1和C2引入双键：糖代谢和抗炎作用增强，水盐代谢作用减弱。如可的松泼尼松、氢化可的松泼尼松龙。 （2）C6 引入甲基：糖代谢和抗炎作用增强，水盐代谢作用减弱。泼尼松龙甲尼松龙,（3）加氟：泼尼松龙C9加氟，C16 加a-羟基曲安奈德； C16加a-CH3 、-CH3 地塞米松、倍他米松；抗炎作用增强，几乎无水盐代谢作用。 （4） C9 a-氯取代a-氟，并制成二丙酸酯，即为倍氯米松，其抗炎作用比倍他米松强
7、且持久。 （5）酯化C21羟基，可使作用时间明显延长。,C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱,糖皮质激素的体内过程, 90%以上与血浆蛋白结合 77%与皮质激素结合球蛋白（CBG）结合 ，15%与白蛋白结合 雌激素 ，肝、肾功能时、游离，易致不良反应。 主要在肝中代谢，与葡萄糖醛酸或硫酸结合，与未结合部分一起由肾脏排出。可的松和泼尼松需在肝内转化为氢-考和泼尼松龙后 才能发挥作用，严重肝病时只宜用的如氢-考 或泼尼松龙。与肝酶诱导剂合用时需加大GCS用量。,糖皮激素的分类：,按作用持续时间分类 短效药物 作用时间为8-12小时 氢化可的松、可的松 中效药物作
8、用时间为12-36小时 泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙 长效药物作用时间为36-54小时 地塞米松、倍他米松 按给药途径分类 口服、注射、吸入、局部外用,常用GCs药物比较,GCs的半衰期比较,特 点,短、中效激素 用于抗炎治疗，HPA轴抑制作用相对较弱，长期服用疗效稳定，可以长期使用。 长效激素 生物半衰期长，HPA轴抑制作用长而强，不宜长期使用 抗炎治疗指数高，用药剂量小 适合短期使用 可用于其他糖皮质激素反应不佳或无效的场合,糖皮激素的生理作用：,生理剂量糖皮质激素是维持生命所必须的, 影响糖、蛋白质、脂肪、水、电解质等物质代谢过程及种组织器官的功能。 糖代谢-机体调节糖代谢的重要激素之
9、一，升血糖 升高血糖的机制： 1、促进糖异生：抑制外周组织对葡萄糖的利用，提供糖异生所需底物，促进糖原合成，增加肝糖原和肌糖原含量。 2、减慢葡萄糖氧化分解过程。 3、减少对葡萄糖的利用。 肾上腺糖皮质激素过多可出现类固醇性糖尿病, 缺乏则可发生低血糖反应,蛋白质代谢加速分解代谢，抑制合成 促进蛋白质分解代谢 抑制蛋白质合成，导致负氮平衡 长期过量的肾上腺糖皮质激素可引起严重的肌肉萎缩、骨质疏松、伤口愈合延缓，皮肤变薄，影响儿童生长 脂肪代谢主要促进脂肪的重新分布。 促进脂肪分解-直接或通过增强儿茶酚胺和生长激素的脂肪分解，增加血中游离脂肪酸含量 另一方面升高血糖后刺激胰岛素分泌，促进脂肪合成
10、，增加体内总脂肪量 超生理浓度的肾上腺糖皮质激素可改变体脂分布，致使脂肪重新分布在面部、上胸部、颈背部、腹部和臀部，形成向心性肥胖。表现为满月脸、水牛背。,水和电解质代谢 生理浓度促进钠再吸收和钾、钙、磷排泌，有较弱的肾上腺盐皮质激素样保钠排钾作用 肾上腺糖皮质激素过多时与11-羟类固醇脱氢酶结合达饱和,故可与盐皮质激素受体结合，促进远肾曲小管钠、钾交换，导致水、钠潴留和钾丢失 肾上腺糖皮质激素过多使组织蛋白质分解增强,使钾从细胞内释出 减少小肠对磷、钙的吸收和抑制肾小管的重吸收，使钙、磷排泌增加。长期服用易造成骨质疏松。,临床药理作用 四抗一抑制（抗炎、抗毒、抗过敏、抗休克、免疫抑制）,1.
11、抗炎作用 对抗各种原因所致炎症（物理、化学、生物、免疫等） 炎症初期红、肿、热、痛症状减轻; 炎症后期延缓肉芽组织生成，防止瘢痕形成,抗炎作用机制 （1）抑制炎性介质的产生与释放 增加淋巴细胞合成脂皮质蛋白,抑制磷脂酶A2 。导致炎性介质 PGs前列腺素 (扩管)与LTs白三烯 (趋化)生成减少； 抑制NO合酶的基因转录减少NO的产生， 抑制COX-2减少PGs的产生 诱导血管紧张素转化酶（ACE），降解缓激肽,GCS抗炎作用机制,（2)抑制细胞因子的产生 GCS抑制 IL-1, 2, 5, 6, 8（单核细胞产生的多肽） ;肿瘤坏死因子-a ,GM-CSF（粒细胞集落刺激因子）等细胞因子的分
12、泌，并影响其生物效应 (3)抑制粘附因子的产生(ICAM-1, E-选择素等); 从转录水平直接抑制粘附分子的产生 通过细胞因子反应性作用 (4)对炎症细胞凋亡的影响,2、免疫抑制作用与抗过敏作用 免疫抑制作用细胞免疫和体液免疫 诱导淋巴细胞凋亡（T、B淋巴细胞）; 抑制巨噬细胞吞噬和处理抗原 抑制核转录因子NF-KB活性（减少炎性细胞因子的生成）; 抗过敏作用 抑制抗原-抗体反应 抑制肥大细胞脱颗粒释放组胺、5-羟色胺、缓激肽等过敏性物质。,3、抗毒抗休克作用 抗休克 扩张痉挛收缩的血管，改善微循环； 增强心肌收缩力，心输出量增加; 抑制炎性因子产生，降低血管对炎症因子敏感性 稳定溶酶体膜，
13、减少蛋白水解酶的释放 抗毒 提高机体对细菌内毒素的耐受力，但对外毒素无作用。,4、允许作用 (permissive action) 糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应， 但可给其他激素作用的发挥创造有利条件； 如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用； 增强胰高血糖素的升血糖作用,5. 其他作用 血液与造血系统 刺激骨髓造血： 红细胞、血红蛋白、血小板增多，提高纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间；提高中性白细胞数量，但其功能下降； 促进血细胞从外周向淋巴组织重新分布：血液中淋巴细胞、嗜酸，碱性粒细胞数量减少,中枢神经系统 减少脑中 氨基丁酸的浓度，提高中枢兴奋性; 消化系统 胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，
14、促进消化 大剂量可诱发或加重溃疡 骨骼 骨质脱钙，骨质疏松,不良反应,医源性肾上腺皮质萎缩功能减退症 医源性肾上腺皮质功能亢进（表现为满月脸、向心性肥胖、皮肤变薄、高胆固醇血症、高血糖、糖尿、肌肉萎缩无力、骨质疏松、多毛、痤疮、易受感染、低血钾、浮肿与高血压等 ）一般停药后可自行恢复。机理：主要与影响体内物质代谢有关。 代谢糖尿病， Cushings（库欣）综合征(皮质醇增多症)，脂代谢异常 心血管系统高血压 、血栓形成、血管炎,消化系统消化性溃疡，消化道出血，胰腺炎（诱发血清淀粉酶） 中枢神经系统减少脑中 氨基丁酸的浓度，提高中枢神经系统兴奋，可诱发精神失常和癫痫。 免疫系统广泛抑制，潜在病
15、毒激活 骨骼肌肉系统骨质疏松和骨坏死，肌肉萎缩，生长停滞,GCS诱发溃疡机制,(1)胃酸分泌增加: 可致胃腺G细胞增生, 数目增加, 胃泌素水平升高, 最终胃酸分泌增加 (2) 胃蛋白酶、胰液和其他消化酶的分泌增加, 促进胆汁合成和分泌 (3)胃黏液分泌异常: 可使胃黏液生成减少， GCs抑制蛋白质的合成，致黏液糖蛋白生成减少，胃粘膜屏障受损。 (4) 抑制胃黏膜上皮细胞的再生 (5) GCs炎症介导：GCs抑制前列腺素的合成：正常的前列腺素具有胃黏膜保护作用。 （非甾体抗炎药诱发溃疡）,返回,肾脏保钠、排钾、排钙、排磷 皮肤痤疮、青斑，毛细血管扩张，多毛，伤口愈合延迟 眼使眼内压增高诱发青光
16、眼，白内障,GCs副作用,糖皮质激素的禁忌,严重精神病和癫痫； 活动性消化性溃疡； 骨折、创伤修复期； 肾上腺皮质功能亢进； 严重高血压，糖尿病 抗菌药不能控制的感染等,第二部分：糖皮质激素的临床应用,糖皮质激素临床应用,1、替代疗法： 急慢性肾上腺皮质机能减退症（addisons syndrome（阿狄森氏综合症） , 肾上腺危象） 脑垂体前叶机能减退症 肾上腺次全切除,2、严重感染或炎症反应（合用足量抗生素） 严重细菌性疾病如中毒性细菌性痢疾、暴发型流行性脑脊髓膜炎、重型肺炎等，在有效抗生素治疗同时，进行辅助治疗 病毒性疾病如急性重型肝炎、人禽流感等 重度慢性阻塞性肺疾病急性加重、严重急性呼吸综合征(SARS)，作为辅助治疗 避免滥用： 感染性疾病在使用糖皮质激素类药物治疗时，要注意严格掌握适应证。 1、糖皮质激素会
