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1、HBV再激活的防与治 天津市第二人民医院 梁树人,Hepatitis B: Some Sobering Facts,350 million people chronically infected 2 billion with evidence of past or present infection Country of origin is THE major risk factor,World Health Organization. Hepatitis B Fact Sheet. Centers for Disease Control and Prevention. CDC Health
2、Information for International Travel 2012. New York: Oxford University Press; 2012.,慢性乙肝病毒感染自然史,Yim HJ, et al. Hepatology. 2006;43:S173-S181.,HBeAg+ HBeAg- HBeAb+,Immune Clearance,Immunotolerance,ALT,HBV DNA,Mos-Yrs,Immune Control (Nonreplicative),HBsAg+ HBsAg- HBsAb+,Infection,Mos-Yrs,5-30 Yrs,HBV能
3、被清除吗?,Immune controlnot clearance “Resolved HBV” a misnomerstill HBV DNA in liver,cccDNA,Werle-Lapostolle B, et al. Gastroenterology. 2004;126:1750-1758.,HBV能被清除吗?,Immune controlnot clearance “Resolved HBV” a misnomerstill HBV DNA in liver,cccDNA,Werle-Lapostolle B, et al. Gastroenterology. 2004;126
4、:1750-1758.,HBV能被清除吗?,Immune controlnot clearance “Resolved HBV” a misnomerstill HBV DNA in liver,cccDNA,Werle-Lapostolle B, et al. Gastroenterology. 2004;126:1750-1758.,免疫抑制的后果,Immune control can be lost Immune-mediated liver damage with immune reconstitution,HIV Steroids Chemotx,cccDNA,Werle-Lapos
5、tolle B, et al. Gastroenterology. 2004;126:1750-1758.,免疫抑制的后果,Immune control can be lost Immune-mediated liver damage with immune reconstitution,HIV Steroids Chemotx,cccDNA,Werle-Lapostolle B, et al. Gastroenterology. 2004;126:1750-1758.,HBV 再激活,5-30 Yrs,Mos-Yrs,Infection,Immunotolerance,Immune Clea
6、rance,HBeAg+ HBeAg- HBeAb+,Mos-Yrs,ALT,HBV DNA,HBeAg+,Hoofnagle JH. Hepatology. 2009;49(5 suppl):S156-S165.,HBV 再激活,5-30 Yrs,Mos-Yrs,Infection,Immunotolerance,Immune Clearance,HBeAg+ HBeAg- HBeAb+,Mos-Yrs,ALT,HBV DNA,HBeAg+,Immune Suppression,Hoofnagle JH. Hepatology. 2009;49(5 suppl):S156-S165.,HBV
7、 再激活,Infection,Immunotolerance,Immune Clearance,HBeAg+ HBeAg- HBeAb+,ALT,HBV DNA,HBeAg+,Immune Suppression,Immune Reconstitution,Hoofnagle JH. Hepatology. 2009;49(5 suppl):S156-S165.,5-30 Yrs,Mos-Yrs,Mos-Yrs,HBV 再激活,定义 1. HBsAg阳性患者： 血清HBVDNA由不可测变为可测，或超过基线水平1 log 10 HBeAg阴性转为阳性 2. HBsAg阴性/抗HBc阳性患者 血清
8、HBsAg转阳 血清HBVDNA由不可测变为可测,Hoofnagle JH. Hepatology. 2009;49(5 suppl):S156-S165.,HBV 再激活 临床表现 可发生自亚临床到严重致死性肝炎等病变 HBVDNA水平升高，可伴有或不伴有HBeAg的出现 ALT升高（可为轻度或极其严重的升高） 尽管已经采取抗病毒治疗，仍可以进展至肝衰竭或死亡,未及时认识HBV再激活的后果,肝炎发作 可以是严重的，甚至是致命的 偶尔HBVDNA检测不到，主要是由于ALT升高时伴HBVDNA下降 可导致误诊，但是最终可出现肝炎复发 一旦ALT升高出现，病情可能就难以控制 化疗中断 肿瘤治疗结局
9、不佳,Yeo W, et al. Hepatology. 2006;43:209-220.,已报道的能引起HBV再激活的药物,Yeo W, et al. Hepatology. 2006;43:209-220.,HBV 再激活的发病机制 1. 病毒学基础:cccDNA 2. 宿主免疫抑制：细胞毒类抗肿瘤药或免疫 抑制剂 3. 非免疫抑制因素：类固醇药物和蒽环类抗生素等可促进HBV复制 HBV基因组中存在糖皮质激素效应原件 （HBV基因组EcoR I 限制酶切位点至下游 735位点区域）,HBV再激活的概率: 实体肿瘤,HBsAg（+）的 乳腺癌患者接受化疗 HBV相关的急性肝炎发生率: 21%
10、1 即使严密监测HBVDNA, 仍有高达41%的HBV 再激活发生2 HBV DNA 在ALT高峰期可检测不到 其他实体瘤的资料有限,Of those who flare2: 35% chemotherapy interruption 35% premature termination of chemotherapy,1. Kim MK, et al. Korean J Intern Med. 2007;22:237-243. 2. Yeo W, et al. J Med Virol. 2003;70:553-561.,血液系统恶性病变: 更大的风险,HBV Reactivation,Jaun
11、dice,Nonfatal Liver Failure,Death,100 patients with NHL undergoing CHOP; 27 HBsAg positive,Lok AS, et al. Gastroenterology. 1991;100:182-188.,HBsAg Patients (%),100,80,60,40,20,0,48,22,4,4,各类型肿瘤再激活发生率,再激活定义： HBV DNA 106 c/ml 且 ALT ,40,13,13,20,13,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,HBsAg+ve患者中出现 HBV再激活百分比(%
12、),淋巴瘤,GI 肿瘤,乳腺癌,肺癌,其它,Yeo W et al. J Med Virol 2000; 62: 299307.,HBV再激活的治疗和预防,中国慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)特殊人群抗病毒治疗推荐意见,（二）应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者 慢性HBV感染患者在接受肿瘤化疗或免疫抑制治疗，尤其是接受大剂量类固醇治疗过程中，大约有20%-50%的患者可以出现不同程度的乙型肝炎再活动，重者出现急性肝衰竭甚至死亡。高病毒载量是发生乙型肝炎再活动最重要的危险因素。预防性抗病毒治疗可以明显降低乙型肝炎再活动。并建议选用强效低耐药的ETV或TDF治疗。 对于所有因其他疾病而接受化疗、免
13、疫抑制剂治疗的患者，在起始治疗前都应常规筛查HBsAg、抗-HBc和HBV DNA，并评估接受免疫抑制剂的风险程度。 在化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应当继续治疗6个月以上。核苷(酸) 类似物停用后可出现复发，甚至病情恶化，应注意随访和监测。,挽救治疗思路,抗病毒治疗（核苷类药物） 抗炎护肝治疗 双环醇 思美泰 还原型谷胱甘肽 甘草类。,核苷类药物,左旋核苷类 无环磷酸核苷类 拉米夫定 (LAM) 阿德福韦 (ADV) 替比夫定 (LdT) 替诺福韦 (TDF) 环戊烷类 恩替卡韦(ETV),总结,HBV再激活的诱因较多 对于所有因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者，在起始治疗前都应常规筛查HBsAg、抗-HBc和HBV DNA，并评估接受免疫抑制剂的风险程度 如果HBsAg阳性，化疗或其他免疫调节治疗后，HBV再激活易于发生 单纯抗HBc阳性者，在使用Rituximab和骨髓或干细胞移植时，有可能发生HBV再激活，应该在治疗过程中严密监测HBV-DNA和HBsAg 如果出现HBsAg阳性，给予核苷类抗病毒药物预防性治疗，并不轻易停药 可以预防性使用“护肝药” 检测肝功能变化，必要时进行挽救治疗 必须尽早开始。应在化疗前或同时进行！,谢谢！,
